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甲氨蝶呤、来氟米特周期联合环磷酰胺对CIA大鼠关节炎症及血清中TNF-α、IL-1β表达的影响

王妤  
【摘要】:【背景】 类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是以关节滑膜慢性炎症为主要表现的一种自身免疫性疾病,炎性细胞因子在关节局部破坏中启主导作用,以TNF-、IL-等为著,最终导致关节的慢性、对称性、侵蚀性关节炎以及关节外血管炎的表现。目前主张早期、联合治疗,延缓甚至逆转关节的损害。而国际上常用的联合方案尚未达到满意的疗效,因此探索新的有效联合方案具有重要的意义。我科借鉴联合化疗治疗白血病的成功经验,依据细胞动力学原理,以细胞周期特异性药物甲氨蝶呤(methotrexate MTX)、来氟米特(leflunomide LEF)周期联合细胞周期非特异性药物环磷酰胺(cyelophosphamide CTX)小剂量间歇给药治疗RA,经过10年的临床实践,取得了显著疗效,临床缓解率高,副作用少。为了从临床实践上升到理论高度,本课题开展了RA动物模型的实验研究,以细胞周期特异性药物联合周期非特异性药物从细胞因子的角度探讨其在胶原诱导性关节炎大鼠(collagen induced arthritis, CIA)中可能的免疫修复和免疫调节的作用机制,为RA的治疗提供新思路和方法。 【目的】 通过观察胶原诱导关节炎(collagen induced arthritis, CIA)大鼠的症状和血清中炎性细胞因子TNF-a和IL-水平,比较单用药、周期特异性药物两两联合和周期特异性药物联合周期非特异性药物的疗效,得出何种治疗效果更佳,并探讨可能的机制。 【方法】 1.饲养SD大鼠,多点皮内注射牛II型胶原和弗氏完全佐剂混合液,2周后腹腔注射加强免疫,建立胶原诱导性关节炎大鼠模型; 2.将CIA大鼠,随机分为CIA对照组、MTX组、LEF组、CTX组、MTX+LEF组,MTX+CTX组,LEF+CTX组,接受不同药物治疗6周。 3.动态观察接受不同药物治疗各组CIA大鼠关节炎指数、关节肿胀程度、影像学、病理学改变,于初次免疫后3W、6W、9W分别对各组大鼠采血,测定血清中TNF-a和IL-(?)水平。 【结果】 1. CIA大鼠造模成功率达92.3%(72/78):根据大鼠的症状、影像学、病理学评估证实造模成功。 2.关节炎指数(AI):各治疗组AI均较模型组明显改善(P<0.05);各组AI改善程度MTX联合CTX组>LEF联合CTX组>MTX联合LEF组>MTX组>LEF组>CTX组;联合组AI改善程度均优于单药组(P<0.05);联合组中,MTX联合CTX组、LEF联合CTX组AI改善程度均优于MTX联合LEF组(P<0.05);单药组间无显著差异。 3. X-ray摄片:各治疗组X线改变均较模型组为轻,联合治疗组X线疗效佳,均优于单药组,各联合治疗组之间及各单药组之间无显著差别。 4. HE关节病理改变:CIA模型组大鼠的滑膜层增多,可达6-8层,甚至10余层,排列紊乱,大量炎性细胞浸润,软骨及骨组织侵蚀;MTX联合LEF组、MTX、LEF、CTX组在滑膜炎症、软骨及骨组织侵蚀的改善程度上依次减低,各组间无显著差异;MTX联合CTX组、LEF联合CTX组滑膜炎症、软骨及骨组织侵蚀改善程度较MTX联合LEF组、MTX、LEF、CTX组显著(P<0.05)。 5.通过对各组大鼠血清IL-1(?)、TNF-a数据进行析因设计分析得出周期特异性药物(MTX、LEF)与周期非特异性药物(CTX)联合使用具有药物交互作用,提示协同效应。 【结论】 1.MTX或LEF联合CTX在控制CIA大鼠关节炎症状和抑制体内血清中IL-1(?)和TNF-a的水平明显优于单用药组及MTX+LEF组。 2. MTX或LEF周期联合CTX存在药物交互作用,提示MTX或LEF周期联合CTX治疗为协同效应。


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