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1,25-二羟维生素D_3免疫调节作用及其与类风湿关节炎的相关性研究

温鸿雁  
【摘要】:1,25-二羟维生素D3(1,25(OH)2D3)是维生素D (VitD)的生物活性成分,1,25(OH)2D3作为一种新型的免疫调节剂,能通过抑制树突状细胞(DC)和T淋巴细胞的生长和分化对免疫功能进行调节。1,25(OH)2D3与T细胞可能存在一种相互促进、相互制约的关系。 越来越多的研究报道,许多自身免疫性疾病患者存在VitD缺乏的现象,其中包括类风湿关节炎(RA)。RA是一种以慢性炎症所导致的关节软骨、骨的破坏为特征自身免疫性疾病。尽管目前其确切的病因尚不明了,但是,近年的研究报道抑制炎症因子的产生,减少RANKL表达,维持RANKL/OPG比例的平衡,是实现抑制炎症,延缓甚至逆转RA骨关节破坏的关键。其治疗的有效性,强烈提示T细胞及T辅助细胞因子、RANKL/OPG通路可能作为一个中心环节在该疾病的发病机理中发挥作用。然而,1,25(OH)2D3是否对参与RA发病的主要细胞-记忆性T细胞、外周血T细胞分泌的细胞因子、细胞因子平衡及RANKL/OPG通路有影响,至今尚不清楚。 由此,我们提出假设,1,25(OH)2D3可能具有维持T细胞,尤其是记忆性T细胞稳态及调节RANKL/OPG通路的作用,而1,25(OH)2D3的缺乏可能有助于T细胞的过度激活、RANKL/OPG通路的改变,参与RA的发病。 我们发现:①RA组外周血1,25(OH)2D3水平明显低于健康对照组,RA组PBMC的VDR mRNA表达水平明显高于健康对照组,RA组1,25(OH)2D3水平与DAS28、CDAI、CRP、关节肿胀数和关节触痛数呈负相关,提示1,25(OH)2D3参与了RA的免疫反应并与关节炎症有关,检测1,25(OH)2D3水平可作为判断RA病情的一个临床指标。②1,25(OH)2D3能抑制RA患者PBMCs表达CD4+CD45RO+IFN-γ+Th1、CD4+CD45RO+IL-17+Th17细胞,降低Th1/Th2、Thl7/Treg的比值,实现1,25(OH)2D3维持记忆性T细胞稳态的作用。其中,对于CD4+CD45RO+IL-17+Th17细胞及Th17/Treg比值的影响更为显著。浓度的递增对Thl细胞无更有效的影响作用,而对Th17细胞呈剂量依赖的抑制作用。③1,25(OH)2D3通过显著抑制RA组Thl7型细胞因子IL-17、IL-22、IL-6、TNF-a的产生,同时,一定程度上抑制Th1型细胞因子IFN-y的产生,刺激IL-4等抗炎因子的产生。实现1,25(OH)2D3维持T辅助细胞细胞因子平衡的作用。④1,25(OH)2D3对于RA软骨/骨损伤的治疗作用主要体现在:首先,可能通过直接作用于RANKL,抑制RANKL的产生;其次,可能通过有效抑制RA患者外周血及PBMCs合成和分泌TNF-a、IL-17、IL-6,降低RANKL的水平;第三,通过降低IFN-γ/IL-4、TNF-a/IL-4、IL-17/IL-4比值,调节促炎和抗炎因子的平衡间接实现其骨保护的效应。 我们的结果充分证实了1,25(OH)2D3在维持T细胞稳态,尤其是记忆性T细胞、T细胞相关因子及RANKL/OPG中起到了非常重要的作用,补充维生素D可能对治疗T细胞介导的RA至关重要。


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