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低分子肝素pH敏感混合聚合物纳米粒的制备及大鼠口服生物利用度研究

郑颖  
【摘要】:目的:本文建立低分子肝素(LMWH)的天青A-紫外分光光度法,考察LMWH在人工胃、肠液中的稳定性;制备LMWH p H敏感巯基壳聚糖/O-羧甲基壳聚糖(TCS/O-CMC)混合聚合物纳米粒,并对其冻干品进行了研究;考察和研究p H敏感TCS/O-CMC混合聚合物纳米粒的体外释放特性及其在SD大鼠体内的相对生物利用度。方法:(1)LMWH体外分析方法的建立及其在人工胃、肠液中的稳定性考察采用天青A-紫外分光光度法测定体外LMWH的含量,并进行精密度、回收率等方法学考察;采用上述建立的分析方法,测定LMWH随时间延长,在人工胃、肠液中的含量,考察LMWH的稳定性。(2)LMWH p H敏感TCS/O-CMC混合聚合物纳米粒的制备及质量评价以LMWH为模型药物,TCS和O-CMC的混合物为载体材料,羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55)为离子交联剂,采用离子交联法制备p H敏感TCS/O-CMC混合聚合物纳米粒;通过单因素和正交设计试验对纳米粒的制备工艺进行优化;用马尔文粒度仪测定纳米粒粒径、PDI及电位;计算纳米粒的载药量及包封率;用透射电镜检测纳米粒形态。(3)LMWH p H敏感TCS/O-CMC混合聚合物纳米粒的冻干品制备及性质考察分别以葡萄糖、甘露醇及两者混合物作为冻干保护剂,采用冷冻干燥法制备纳米粒冻干品,考察冻干保护剂的种类和浓度对纳米粒的外观、粒径、PDI及电位的影响;透射电镜检测冻干复溶后纳米粒的形态。(4)LMWH p H敏感TCS/O-CMC混合聚合物纳米粒的体外释放度考察分别在p H 1.0、p H 6.8及模拟胃肠道p H梯度的条件下,采用浆法和透析法测定LMWH p H敏感TCS/O-CMC混合聚合物纳米粒的药物累积释放度。(5)LMWH p H敏感TCS/O-CMC混合聚合物纳米粒大鼠口服生物利用度考察以SD大鼠为研究对象,采用生色底物法测定LMWH注射液、LMWH溶液、p H敏感TCS纳米粒和p H敏感TCS/O-CMC混合聚合物纳米粒单剂量给药后的血药浓度,并用Win Nonlin软件计算药动学参数和相对生物利用度。结果:(1)以吸收度差值(ΔA)对LMWH浓度(C)进行回归方程拟合,得到一元三次方程:ΔA=0.3867C3-1.2837C2+1.5597C-0.0586,相关系数r=0.9978,在0.102~1.224 IU·m L-1范围内线性关系良好;LMWH在人工胃液中4 h后药物百分含量降为15.21%,在人工肠液中百分含量降为22.74%。(2)所得p H敏感TCS/O-CMC混合聚合物纳米粒平均粒径为(332.0±7.1)nm,PDI(0.279±0.01),电势(28.1±0.24)m V,载药量(12.04±0.07)IU·mg-1,包封率(96.6±0.72)%;通过透射电镜观察纳米粒形态呈类球形、分布均匀。(3)选择6%葡萄糖+0.5%甘露醇(体积比为2:1)为联合冻干保护剂,与载药纳米粒以1:1(体积)比例混合均匀,冷冻干燥后得到纳米粒的平均粒径为(326.2±4.0)nm,PDI(0.294±0.04),电势(32.3±1.2)m V,透射电镜观察纳米粒形态呈椭圆形,分布较为均匀,与冻干前基本保持不变。(4)纳米粒在p H 1.0、p H 6.8及模拟胃肠道梯度p H条件下的24 h累积释放率依次为:(17.33±0.04)%、(39.25±0.01)%及(34.11±2.51)%。(5)LMWH溶液、p H敏感TCS纳米粒和p H敏感TCS/O-CMC混合聚合物纳米粒的药动学参数如下:Cmax分别为(0.103±0.03)、(0.425±0.05)和(0.522±0.04)IU·m L-1。AUC0→∞分别为(0.477±0.35)、(4.710±1.0)和(7.961±2.04)IU·m L-1·h。相对生物利用度分别为2.10%、20.70%和34.98%(P0.05)。结论:(1)天青A-紫外分光光度法准确可靠、操作简便、重现性好,可用于LMWH的体外分析;LMWH在人工胃液、肠液中均不稳定,但与在人工胃液中相比,在人工肠液中相对较稳定,与文献报道较为相符。(2)由单因素考察、正交设计实验结果表明,LMWH p H敏感TCS/O-CMC混合聚合物纳米粒的制备工艺合理可行。(3)选用甘露醇和葡萄糖作为联合冻干保护剂,使冻干纳米粒保持较小的粒径,同时具有较理想的外观形状。(4)所制备的混合聚合物纳米粒具有在胃液中减少药物释放、肠液中增加释放的p H敏感的体外释放特点。(5)制备的LMWH p H敏感TCS/O-CMC混合聚合物纳米粒可显著提高LMWH的大鼠口服生物利用度,为LMWH纳米粒给药系统的发展奠定了基础。


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