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两种~(18)F标记的芳香氨基酸肿瘤PET显像剂的合成与评价

马晶鑫  
【摘要】:目的:正电子发射断层显像(Positron emission tomography,PET)作为一种肿瘤诊断与分期、疗效评价及预后评估的有力工具,得到了快速的发展。[~(18)F]氟代脱氧葡萄糖([~(18)F]Fluorodeoxyglucose,[~(18)F]FDG)是目前临床上应用最广泛、不可替代的肿瘤葡萄糖代谢的PET显像剂,但在以葡萄糖代谢为能量底物的脑肿瘤显像、肿瘤与炎症的鉴别诊断等方面的临床应用中仍存在一些局限性。~(18)F标记的氨基酸类PET显像剂作为[~(18)F]FDG PET显像应用中的重要补充,在临床上的应用越来越广泛。针对目前大多数~(18)F标记的氨基酸类显像剂前体制备及标记方法的复杂性,本研究通过不同的~(18)F标记方案设计合成了两种~(18)F标记的芳香类氨基酸作为新型肿瘤代谢类PET显像剂。方法:3-O-(2-[~(18)F]氟乙基)-L-多巴(3-O-(2-[~(18)F]fluoroethyl)-L-DOPA,[~(18)F]FEDOPA)通过前体制备和~(18)F标记两步法合成。以L-多巴(L-DOPA)为起始原料经多步反应合成标记前体化合物N-叔丁氧羰基-(3-O-甲苯磺酸酯乙基-4-O-叔丁氧羰基)-L-多巴甲酯,通过~(18)F亲核取代反应实现放射性标记,经半制备高效液相色谱纯化、盐酸水解、NaOH中和后得到[~(18)F]FEDOPA注射液。通过正常小鼠体内生物学分布和肿瘤模型小鼠Micro-PET/CT显像实验初步评价[~(18)F]FEDOPA的体内生物学特性。采用[~(18)F]FDG的醛基和对氨基苯丙氨酸的对位氨基直接脱水缩合的一步反应合成N-~(18)F-氟代脱氧糖胺类分子探针N-~(18)F-氟代-脱氧葡糖对氨基苯丙氨酸胺([~(18)F]FDGly-NH-Phe)。产品经半制备高效液相色谱纯化,化学结构的正确性由核磁和质谱分析确定。使用分析型高效液相色谱分析[~(18)F]FDGly-NH-Phe在肿瘤模型小鼠体内的代谢特征。结果:[~(18)F]FEDOPA的放化合成时间为90 min,衰减校正放化产率为33±6%(n=10,衰减校正),放射性比活度为55 GBq/μmol,放化纯度99%,4 h后测定放化纯度95%,稳定性良好。小鼠体内生物分布表明,[~(18)F]FEDOPA主要经肾脏代谢,心脏和脑组织摄取值较低,骨骼摄取随时间无明显变化。Micro-PET/CT显像显示,[~(18)F]FEDOPA在H22和S180肿瘤组织有明显摄取;与[~(18)F]FDG相比,[~(18)F]FEDOPA在注射60 min时肿瘤与心(或脑)的比值较高。[~(18)F]FDGly-NH-Phe的放化合成时间为50 min,衰减校正放化产率为79.8±13.5%(n=10),放射性比活度约为37 GBq/μmol。[~(18)F]FDGly-NH-Phe与参比化合物[~(19)F]FDGly-NH-Phe在高效液相色谱中保留时间一致。体内代谢分析实验结果显示,[~(18)F]FDGly-NH-Phe在血液和尿液中的代谢物相同,但与[~(18)F]FDG及其代谢物不同,说明在血液和尿液中未发生分解;而肿瘤组织中的代谢物与[~(18)F]FDG的代谢物相同,说明分解产生了[~(18)F]FDG。结论:本研究通过两种不同的~(18)F标记工艺成功制备两种芳香类氨基酸正电子放射性药物,均有望成为新型肿瘤代谢类PET显像剂。


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