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肠促胰岛素类似物对糖尿病脑缺血再灌注损伤模型大鼠氧化应激的影响及机制研究

韩玉迪  
【摘要】:目的:1.探究肠促胰岛素类似物DA3-CH和利拉鲁肽(Liraglutide)对糖尿病脑缺血再灌注损伤模型大鼠的神经保护作用(神经功能缺损评分、梗死面积百分比及组织病理学改变),比较两种类似物的作用效果;2.探究DA3-CH和利拉鲁肽(Liraglutide)对糖尿病脑缺血再灌注损伤模型大鼠氧化应激的影响及其相关机制,是否与激活Nrf2/ARE信号通路相关,并比较二者对该通路的作用强弱。方法:将雄性SD大鼠72只随机分为4组:空白组(Sham组,n=18)、模型组(Model组,n=18)、DA3-CH给药组(DA3-CH组,n=18)、利拉鲁肽给药组(Liraglutide组,n=18)。Sham组不给予特殊处理,与其它组别大鼠在同等环境下饲养,余3组均使用STZ进行糖尿病造模,糖尿病造模成功后,DA3-CH组和Liraglutide组分别腹腔注射DA3-CH(10nmol/kg,1次/天)、利拉鲁肽(10nmol/kg,1次/天)连续14天,余组别腹腔注射等体积生理盐水连续14天。14天后测各组大鼠尾静脉血糖,随后Model组、DA3-CH组和Liraglutide组进行脑缺血再灌注损伤模型制备,在缺血2h再灌注22h后测各组神经功能缺损评分(m NSS),断头取脑后TTC法测脑梗死面积百分比,HE染色观察缺血区脑组织病理形态,WST-1法测定SOD活性,TBA法测定MDA含量,Western-blot和免疫组化法检测缺血半暗带脑组织Nrf2/ARE通路蛋白Nrf2、HO-1、NQO1的表达。结果:1.血糖水平:与Sham组相比,余三组血糖水平均明显升高(P0.001);与Model组相比,DA3-CH组和Liraglutide组的血糖水平均降低(P0.01);DA3-CH组和Liraglutide组的血糖水平无明显差别(P0.05)。2.神经功能缺损评分(m NSS):与Sham组相比,余三组的m NSS评分均显著增高(P0.001);与Model组相比,DA3-CH组和Liraglutide组的m NSS评分均有所降低(DA3-CH,P0.001;Liraglutide,P0.01);DA3-CH组的m NSS评分较Liraglutide组更低(P0.05)。3.梗死面积:Sham组染色均匀一致,为红色正常脑组织,余三组均可见白色梗死脑组织和红色正常脑组织。与Sham组,余三组的梗死面积显著增高(P0.001);与Model组相比,DA3-CH组和Liraglutide组梗死面积均减少(P0.001);DA3-CH组梗死面积低于Liraglutide组(P0.01)。4.HE染色:Sham组大鼠脑组织细胞形态大小基本一致,分布均匀,胞质充盈,核仁清晰;与Sham组相比,Model组、DA3-CH组、Liraglutide组均可见大鼠脑组织细胞受损,分布相对稀疏,出现较多空泡状水肿、变性,以及核固缩和核溶解发生;与Model组相比,两给药组空泡状水肿、变性,以及核固缩、核溶解情况有所减轻,且DA3-CH组减轻更明显。5.氧化应激指标与Sham组相比,余三组缺血半暗带脑组织的MDA含量均显著增高(P0.001);与Model组相比,DA3-CH组、Liraglutide组的MDA含量均降低(P0.001),DA3-CH组的MDA含量较Liraglutide组更低(P0.001)。与Sham组相比,余三组缺血半暗带脑组织的SOD活力均显著下降(P0.001);与Model组相比,DA3-CH组、Liraglutide组的SOD活力均增加(P0.001),DA3-CH组的SOD活力较Liraglutide组更高(P0.001)。6.Nrf2/ARE通路蛋白表达免疫组化结果显示:与Sham组相比,余三组大鼠大脑皮层的Nrf2阳性细胞数均增加(P0.001);与Model组相比,DA3-CH组、Liraglutide组的Nrf2阳性细胞数均增加(P0.001);DA3-CH组的Nrf2阳性细胞数较Liraglutide组更多(P0.001)。同样,与Sham组相比,该通路的下游蛋白HO-1、NQO1阳性细胞数在余三组中均增加(P0.001),与Model组相比,DA3-CH组、Liraglutide组的HO-1及NQO1的阳性细胞数均增加(P0.001),DA3-CH组较Liraglutide组的HO-1及NQO1的阳性细胞数更多(P0.001)。蛋白印迹结果显示:与Sham组相比,余三组大鼠缺血半暗带大脑皮层的Nrf2表达均增加(P0.001);与Model组相比,DA3-CH组、Liraglutide组的Nrf2表达增加(P0.001);DA3-CH组的Nrf2表达量较Liraglutide组更多(P0.01)。同样,与Sham组相比,该通路的下游蛋白HO-1、NQO1的表达量在余三组中均增加(P0.001),与Model组相比,DA3-CH组、Liraglutide组的HO-1及NQO1的表达量均增加(P0.001),DA3-CH组较Liraglutide组的HO-1及NQO1的表达量更多(HO-1,P0.001;NQO1,P0.01)。结论:1.肠促胰岛素类似物DA3-CH和利拉鲁肽均可减少糖尿病脑缺血再灌注损伤模型大鼠的梗死面积,减低神经功能缺损评分,减轻缺血区脑组织病理改变,有明确的神经保护作用,且DA3-CH效果优于利拉鲁肽。2.DA3-CH和利拉鲁肽可通过激活Nrf2/ARE通路减轻糖尿病脑缺血再灌注损伤大鼠模型的氧化应激损伤,且DA3-CH作用更强。


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