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肠源性内毒素血症在创伤性休克和阻塞性黄疸发生发展中的作用

陈玺华  
【摘要】:创伤性休克、阻塞性黄疸均伴有程度不同的肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia,IETM)。后者可激活以枯否细胞(kupffercell, KC)为主的单核巨噬细胞,释放炎症介质、细胞因子和自由基等,对肝脏产生继发性损害。继发性肝损害又可加重休克或促使阻塞性黄疸发展为肝纤维化。但IETM在其中的作用和机制尚需进一步研究和探索。 该研究共分三部分:①IETM在创伤性休克、阻塞性黄疸发生、发展中的作用:②脂多糖结合蛋白(lipopolysaccharide-binding protein,LBP)、内毒素受体(CD14)、清道夫受体(scavenger receptor,SR)及核转录因子-κB(nuclear transcriptive factor-κB,NF-κB)在创伤性休克、阻塞性黄疸所致继发性肝损伤中的作用;③甘氨酸(glycine,Gly)对IETM的作用及其机制研究。 第一部分共分3个实验。 实验一:旨在探讨IETM在创伤性休克中的作用。采用创伤性休克模型,将大鼠随机分为假手术组和休克组。后者分别于休克复苏后0h、6h、12h、24h观察:血浆丙氨酸转氨酶(ALT)活性、内毒素(endotoxin,ET)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平、动物死亡率、KC的吞噬指数及末端回肠通透性。同时观察创伤性、出血性休克患者血浆ET和ALT。结果可见,休克复苏后0h~24h各组动物的死亡率明显增高,血浆ET水平、TNF-α水平、ALT活性升高,之间呈正相关。KC吞噬指数也明显降低。末端回肠的通透性增高,细胞间有大量的镧颗粒。创伤性休克患者3h后血浆ET和ALT均增高,且呈正相关。上述结果表明,创伤性休克伴有IETM及继发性肝损伤。休克时IETM的形成与肠道通透性增高和KC吞噬功能降低有关。IETM在休克的发生、发展中起重要作用。 实验二:旨在探讨IETM在阻塞性黄疸及其所致继发性肝损害中的作用及丹参的保护作用。该实验分别在大、小鼠进行。采用胆管结扎阻塞性黄 山西医科大学博士论文2003 疽模型,将大鼠随机分为假手术组;阻塞7天、阻塞14天组;丹参7天、 丹参14天组。小鼠分为假手术组、阻塞7天、14天组、28天组和36天组。 在相应的时间点,检测血浆转氨酶活性、ET水平和肝组织TNF一a含量。结 果显示,随着阻塞时间的延长,转氨酶活性升高,ET水平增高,肝组织TNF- a含量升高,且呈正相关。阻塞组大鼠末端回肠通透性增高,细胞间可见 铜颗粒。丹参可改善肠道通透性并减轻肝损伤。结果表明,阻塞性黄疽后 伴有IETM和继发性肝损伤。工ETM的形成与肠道通透性增高有关。丹参可 改善阻塞性黄疽的工ETM及继发性肝损害。 实验三:进一步探讨工ETM在胆管阻塞性肝纤维化中的作用。应用小鼠 胆管阻塞所致肝纤维化模型,观察工ETM和纤维化的关系及外源性ET是否 可促进肝纤维化。结果可见,随着阻塞时间延长,肝纤维化加重,并与血 浆ET及肝组织TNF一Q呈正相关。外源性ET可加重肝脏炎症反应和促进肝 纤维化。 第二部分:在第一部分实验基础上,进一步研究创伤性休克、阻塞性 黄疽及胆管阻塞性肝纤维化时,IETM是通过何种机制在起作用。该部分研 究包括2个实验。 实验四:旨在探讨LBP、CD14在创伤性休克及其所致继发性肝损害中 的作用,同时观察Gly对IETM作用。采用创伤性休克模型,将大鼠分为休 克组及Gly组,分别于休克复苏后0h、6h、12h、24h检测血浆ALT活性、 ET、TNF一a水平,用逆转录一多聚酶链反应(RT一PCR)方法观察肝组织IJBpmRNA 和CD14mRNA的表达。结果显示,休克复苏后各时间点,LBPmRNA、CD14mRNA 表达上调,与血浆ALT、ET和TNF一Q呈正相关。Gly可显著下调肝组织 CD14mRNA、LBPmRNA的表达,降低血浆ET、TNF一a和ALT水平。以上结果 表明,IETM时,ET可能首先与LBP结合,再与其受体CD14结合,激活肝 脏KC,从而使其分泌以TNF一Q为主的细胞因子,导致了继发性肝损害,后 者并可加重休克的发生和发展。 实验五:目的是进一步明确LBP、CD14、SR在阻塞性黄疽所致继发性 肝损害中的作用以及Gly的保护作用及其机制。应用大鼠阻塞性黄疽模型 及在体外分离与培养的阻黄小鼠KC,应用RT一PCR和流式细胞仪(FCM)方 法检测LBP、CD14和SR表达情况及KC的吞噬功能。结果显示,胆管阻塞 后,大鼠肝组织CD14mRNA、LBPmRNA表达上调且与ET、ALT、AST呈正相关; 阻塞性黄疽小鼠KC的吞噬功能增高,CD14表达升高,SR表达下降。Gly 山西医科大学博士论文2003 可下调肝组织CD14mRNA、LBPInRNA及KCcD14的表达,上调SR的表达,结 果提示,阻塞性黄疽的IETM通过激活Kc来发挥ET的生物学效应,实现其 损害作用。Gly灭活Kc,抑制ET的生物学效应而发挥其保护作用。 第三部分:旨在进一步探讨Gly对ITEM的作用机制。该部分研究包括 3个实验。 实验六:观察Gly对外源性内毒素休克的预防和治疗效果及其机制。 应用ET休克模型,小鼠尾静脉注射1.5%G行,分别于注射后0h、lh、4h、 6h,测定血浆ALT及肝组织TNF一。,应用免疫组织化学方法观察肝脏Kc cD14、SR以及NF一KB的表达。结果发现Gly可提高ET性休克的存活率,对 ET性休克和ET性肝损害有一定的防治作用;Gly可下调小鼠KcCD14的表 达,上调SR的表达,同时并可下调KC的NF一浦表达。实验结果提


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