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多中心临床试验重复测量设计与Bayes分析

孟海英  
【摘要】:多中心临床试验常常要对不同中心同一受试者在受试过程的不同时点 进行观察和检测,这样同一受试者在试验结束时便可获得多个不同时点的 重复测量数据,即多中心重复测量资料。多中心临床试验中同一中心内存 在某些共同特征,中心内个体间有一定的相依性,而不同中心这些特征不 尽相同,故分析时需考虑中心间的同质性,若不同质,则有可能存在中心 处理交互效应。 目前,对这些数据的分析多是假设中心间同质,未考虑重复测量间自身 的相关性及因素或水平间的交互效应,对单个中心数据分时点进行单因素 方差分析, 然后将各中心结果合并,增加了犯Ⅰ型错误的可能性。有些虽 然考虑到自身重复测量间的相关性及交互效应,但忽视中心间的异质性。 多中心临床试验重复测量资料分析中若中心间不同质,交互效应如何确 定?存在时如何分析?这是统计学家关注的一个焦点问题。 针对上述问题,本文提出了多中心临床试验重复测量资料分析中同质 性检验的 Bayes 方法,进一步探讨中心间不同质时,识别和确定交互效应 存在的几种方法,通过阐述多中心临床试验重复测量资料 Bayes 混合效应 模型分析原理,与经典统计一般线性模型、线性混合效应模型进行对比, 旨在开拓多中心临床试验重复测量资料分析的新思路,寻求一种适用性更 为广泛,又便于解释的重复测量资料分析方法,以推广 Bayes 方法在医学 研究领域中的应用。 文中通过对多中心临床试验重复测量资料的现状分析,结合国内外研 究进展,在对临床试验有关内容,Bayes 基本原理和方法,MCMC 算法及 Gibbs 抽样进行了详尽的论述,并以某中药治疗咳嗽风邪犯肺证Ⅱ期多中心临床 试验为例,在同质性检验的基础上,采用经典一般线性模型、线性混合效 应模型和 Bayes 方法分别进行分析、对比,结果表明经典一般线性模型简 单易行,但将中心,中心处理交互效应视为固定效应,无法分析哪些因素 对因变量的变异程度有影响,提供的信息相对有限,结论不能广泛推广; I WP=5 经典线性混合效应模型,充分考虑了数据间的相关性问题,可分析交互效 应,并将其作为随机效应来处理,对研究因素可作出正确的估计和假设检 验,但其应用有一定的限制性条件。贝叶斯法是较经典方差分析更好的一 种分析方法,它不象经典方差分析那样需那么多的限制性假设,也可用于 非正态分布资料如计数资料、定性重复测量测量资料等。尽管个别中心确 实不是所有中心总体的一个随机样本,贝叶斯法把中心效应视为“随机效 应”而非“固定效应”对合理描述临床试验的结果仍很重要,它提供了更 丰富的关于效应变异的信息。贝叶斯方法充分利用资料的三种信息,采用 WinBUGS 软件建模,通过 MCMC 方法,Gibbs(吉布斯)抽样,可方便地为各种 统计量构建后验和预期分布,产生的结果形象、直观,能更合理分析主效应 如干预因素、时间(重复测量因素)、中心效应及它们之间的交互效应,从而 对结果作出更为客观合理的评价。但贝叶斯方法在模型创建和解释上需付 出更多的努力。


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