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肺靶向阿霉素乳酸—羟基乙酸共聚物微球的研究

罗斌华  
【摘要】: 阿霉素(Adriamycin)是阻碍癌细胞中核酸合成的一种广谱抗癌药。它具有强效的抗癌活性,但静脉注射后,有较大的毒副作用:骨髓抑制、心脏毒性、恶心呕吐及脱发,临床应用受到很大的限制,因此有必要将其制成靶向制剂。本文研究的目的就是制备肺靶向阿霉素-羟基乙酸共聚物微球,将其静脉注射入体内后,粒径在5-20μm含药微球经血液循环到达肺部时可被分布在肺部毛细血管机械性摄取,可以使药物浓集于肺组织,从而增加肺部血药浓度,提高药物疗效,且全身药物浓度降低,毒副作用减少,以期获得更好的临床治疗效果。 本文建立了高效液相色谱法测定药物的载药量和包封率;建立了紫外可见光光度法用于微球体外释药的测定:采用透析法,以紫外分光光度法为检测方法,考察载药微球的体外释药性能及释药机制。以累积释药百分率对时间作药物释放曲线图,结果表明,阿霉素-乳酸羟基乙酸共聚物微球的体外释药性能良好,其缓释性明显优于阿霉素溶液,并且释药规律符合Higuchi方程。方法学研究表明,分析方法灵敏度高,重现性好,符合样品分析要求,为药物的处方设计,制剂学评价提供了可靠的分析方法。 阿霉素乳酸-羟基乙酸共聚物微球(阿霉素-PLGA)的制备采用乳化溶剂扩散-吸附法。以粒径、载药量和包封率为质量指标,对阿霉素乳酸-羟基乙酸共聚物微球的处方和工艺因素进行了单因素考察,在此基础上通过正交设计筛选了最优处方。通过对微球粒径大小、粒径分布、表面形态、流动性、电性、含量测定等项目的考察,检测微球的性能。结果表明,所得微球粒径适合,分布均匀,性质稳定,载药量和包封率均比较适宜。 对载药微球的稳定性进行初步考察,包括影响因素试验(温度试验、湿度试验、光照射试验)、加速试验、长期试验。主要考察微球的形态、流动性、载药量、释药性能等指标,结果表明高温度和高湿度对微球形态和释药性能的影响比较大,其余考察项目均比较稳定,表明微球适宜在阴凉、干燥、密封的条件下储存。 阿霉素-乳酸羟基乙酸共聚物微球的动物体内试验部分,以高效液相色谱法为主要检测方法,初步研究小鼠尾静脉注射微球混悬液后0.25-72h内心、肝、脾、肺、肾和血浆中的药物浓度,以相同浓度的对照液作参比,考察微球对组织器官的靶向作用,试验结果表明阿霉素乳酸-羟基乙酸共聚物微球具有明显的肺靶向性,证明微球可以提高组织药物浓度并且改变药物的在体内组织器官中的分布,从而降低药物的毒副作用,提高治疗作用。


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