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UGT与米格列奈药动学及ALDH2与硝酸酯类药效学关联性研究

闫晨霞  
【摘要】: 研究背景: 尿甘二磷酸葡醛酸转移酶(uridine 5'-diphosphate glucuronosyltransferase,UGT)是重要的二相代谢酶,有文献报道UGT1A3和UGT2B7代谢糖尿病治疗药物米格列奈,且该酶存在基因多态性,不同基因型对底物表现出不同的代谢活性,但对于UGT不同基因型活性仅限于体外重组酶试验研究,还没有针对其基因多态性是否是在体内造成底物(米格列奈)代谢个体差异的因素,本实验从此角度出发,研究米格列奈显著的药代动力学个体差异与UGT1A3和UGT2B7基因多态性间相关性。 研究目的: 研究二相代谢酶UGT1A3和UGT2B7基因多态性对米格列奈在中国人体内药代动力学个体差异的影响,为临床制定合理的用药方案提供依据。 研究方法: 应用焦磷酸测序法检测42名受试者的7个SNP位点,包括:UGTlA3 (rs:28898617; rs:3821242;rs:45625338;rs:6431625)和UGT2B7(rs:12233719;rs:7439366),以确定每一名受试者的基因型。选取其中12名健康志愿者(男8人、女4人),应用液质联用法分别检测其单次和多次口服米格列奈的血药浓度,计算其药代动力学参数。按不同基因型分组,组间各种药动学参数的比较应用单因素方差分析或二独立样本t检验,组间多重差异比较采用LSD-t检验分析。采用SPSS16.0统计软件进行分析,P0.05被认为有统计学差异。 研究结果: 从志愿者米格列奈血药浓度以及其药代动力学参数值可见:该药药代动力学数据个体差异很大。单次给药后米格列奈药代动力学参数(AUC、Cmax、CL)个体差异与UGT1A3和UGT2B7基因多态性间相关性经方差分析和独立样本T检验得出P0.05,不存在相关性。多次给药后米格列奈药代动力学参数(AUC、Cmax、CL)个体差异与UGT1A3基因多态性间相关性经方差分析得出PAUC0.05,采用LSD-t做二二比较得出UGT1A3*1/*5组与UGT1A3*1/*2组间、UGT1A3*1/*5组和UGT1A3*1/*3组间的PAUC0.05;虽然PCL=0.06(0.05),但UGT1A3*1/*5组与UGT1A3*1/*2组间的LSD-t二二比较PCL=0.032(0.05),UGT1A3*1/*5组和UGT1A3*1/*3组间的PCL=0.062。 结论: 二相代谢酶UGT1A3基因多态性对米格列奈体内药代动力学个体差异有影响;UGT2B7基因多态性与米格列奈体内药代动力学个体差异不存在相关性。 研究目的: 探讨冠心病患者乙醛脱氢酶2(ALDH2)基因多态性对硝酸酯类药物(硝酸甘油和消心痛)疗效的影响,为临床制定合理的用药方案提供依据。 研究方法 采用单纯病例研究方法。选择2009年5月至2009年12月来我院干一科治疗并被明确诊断为冠心病的患者57例,制定相应的试验纳入标准和排除标准,采用表格形式记录下患者的临床资料,包括年龄、性别、体重、病史、入院前服药史等、并采用焦磷酸测序法检测患者基因型。符合试验的病例57例根据3个方面的评价标准(冠心病临床疗效评价标准,心电图疗效评价标准,心功能疗效评价标准)来判断硝酸酯类药物的疗效。首先依据其基因型分组,共二组:ALDH2*1/*1组,和ALDH2*1/*2、ALDH2*2/*2组,在药物治疗使病情稳定的情况下,分析二组间用药量是否有差异。再次,在患者治疗疾病的过程中,由于个体差异,会不断的调整药量,在使用硝酸甘油药物常规剂量的情况下,以以上3个疗效评价为基础,把患者分为有效组和无效组,判断二组间基因型分布是否有差异。第三,比较二组基因型间饮酒面红分布是否有差异。 结果 从患者临床资料的表格中可知:二组间年龄、性别、心血管病危险因素、服药史,疾病史等均无显著性差异(p0.05),具有可比性。 第一组:野生型(ALDH2*1/*1)组,第二组:突变性(ALDH2*1/*2,ALDH2*2/*2)组,在药物治疗使病情稳定的情况下,二组间患者每周服用硝酸甘油剂量经二独立样本t检验分析得出t=-11.518,p0.05,二组间存在统计学差异,且第一组用药量显著小于第二组。二组基因型患者间在病情控制稳定的情况下每日所服用消心痛的含量用二独立样本t检验,分析得t=-3.486,p=0.05,统计学差异不显著。在使用硝酸甘油常规药物剂量的情况下,以以上3个疗效评价位基础,把患者分为有效组和无效组,分析二组患者间其基因型和疗效间相关性,用x2检验校正公式得t=12.32,p0.05,有统计学意义,有效组的野生型基因频率大于突变组。ALDH2基因多态性与饮酒面红之间的相关性,用x2检验校正公式得t=20.818,p0.05,有统计学意义,饮酒面红组的突变型基因频率高于非面红组。 结论 冠心病患者在其使用硝酸酯类药物治疗其疾病时可根据其基因型来指导其临床用药,避免用药剂量不够延误治疗时机,降低不良反应,提高治疗效果。且患者基因型和其饮酒面红间存在一定的相关性,也可间接以此了解其相关的基因信息。


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