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臭豆碱毒代动力学及体内残留的研究

达林其木格  
【摘要】:为了测定臭豆碱在大鼠在血浆中的浓度,本文建立了测定大鼠血浆与肝、肾、脑组织中臭豆碱浓度的离子对高效液相色谱法;为了观察臭豆碱在大鼠体内血中浓度的变化规律,组织器官分布规律及残留,开展臭豆碱的毒代动力学及组织残留的研究。在碱性条件下应用三氯甲烷萃取臭豆碱,用反相离子对高效液相色谱法分离测定血浆与肝、肾、脑组织中的臭豆碱浓度。结果表明,臭豆碱在血浆中 60~ 2000μg·L~(-1)浓度范围内呈良好线性关系,相关系数达 0.9993,平均回收率为 101.03%,臭豆碱最低检出限为 5μg·L~(-1),日内、日间 RSD 均小于 6.5%。测定肝、肾、脑组织中臭豆碱含量时,采用体外臭豆碱纯品的外标两点计算了相应的组织浓度,其结果仅反映组织中臭豆碱浓度的相对变化规律,不能体现真正的组织浓度值。但对组织样品的稳定性进行了细致的考察,其结果和血样结果基本一致。本方法简便、准确、干扰少,检出灵敏度高,适用于臭豆碱的毒代动力学研究。 按 6.82 ㎎/㎏?b?w 大鼠单剂量口服臭豆碱,用反相离子对高效液相色谱法定了攻毒后不同时间血浆、肝、肾、脑中臭豆碱的质量浓度,经 DASver1.0 药代动力学软件处理数据。结果表明,臭豆碱在血浆、肝、肾、脑组织符合一室模型,其毒代动力学特征分别为:(1)血浆毒代动力学方程:C=1290.86[e~(-0.005t)- e-~(0.094t)[;毒代动力学参数:T_(max) 40min,C_(max) 1101.54μg/L,T_(1/2ka) 7.39min,T_(1/2) 130.82min,AUC 219696.10μg/L.min,V_(d/F) 13.94L/㎏,CL_(/F) 0.074L/min/㎏;。(2)肝组织毒代动力学方程:C=10727.06[e-~(0.0001t)-e~(-24570.10t)];毒代动力学参数:T_(max) 2.5min,C_(max) 12095.84μg/L,T1/2 118.55min,T1/2ka 0.000min, AUC 1807361.08μg/L.min,Vd/F 15.256L/㎏,CL_(/F) 0.009 L/min/㎏;(3)肾组织毒代动力学方程为 C=21887.921[e~(-0.006)t-e~(-0.043t)];毒代动力学参数:T_(max) 60min,C_(max) 13747.80μg/L,T_(1/2) 113.34min,T_(1/2ka) 16.19min,AUC 3033978μg/L.min,V_(d/F) 16.193L/kg,CL/F 0.005L/min/㎏。(4)脑组织毒代动力学方程 C=1833.908[e~(-0.005t)-e~(-0.041t)];毒代动力学参数:T_(max) 20min,C_(max) 1260.09μg/L,T_(1/2) 142.05min,T_(1/2 ka) 16.90min,AUC 319068.95μg/L.min,V_(d/F) 9.82L/kg,CL/F 0.048L/min/㎏。由此表明,臭豆碱灌服后,具有吸收快、分布迅速、消除快、蓄积时间短的特点。


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