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变构菌素诱导乳腺癌细胞MCF-7凋亡机制的研究

孙岩  
【摘要】:变构菌素(Tautomycetin, TMC)作为一种新型的T细胞免疫抑制剂,具有独特的化学结构。目前有研究表明,TMC具有很好的抗肿瘤作用,有望成为极具潜力的抗癌药物,但其抗肿瘤的作用机制还没有被完全阐明。 本研究首先通过MTT法测定了变构菌素对不同肿瘤细胞的细胞毒性,结果显示:变构菌素可以抑制乳腺癌细胞MCF-7、子宫颈癌细胞Hela、乳腺癌细胞MCF-7/ADR、肺癌细胞A549、黑色素瘤细胞B16等肿瘤细胞的生长,IC50(μM)分别为0.35、0.67、1.5、5.07、5.32。我们以乳腺癌细胞MCF-7为体外模型,初步探讨了TMC诱导乳腺癌细胞MCF-7凋亡的作用机制。 为了进一步证明MTT法所得的结果,我们用流式细胞术对TMC处理的细胞进行了周期和凋亡分析。FCM检测结果表明,经0.5μM TMC处理24h后,G0/G1期细胞数量从43.38%上升到60.14%,S期细胞数量从35.83%降低到17.82%,表明TMC诱导了MCF-7细胞G1/S期阻滞。经0.5、1μM TMC处理24h后,MCF-7细胞早期凋亡率均高于对照组,且随着TMC浓度的升高而升高。Western blot检测凋亡效应因子caspase-7蛋白表达的结果显示,经TMC处理12和24h后,细胞pro-caspase-7蛋白表达明显降低,相应的活化的caspase-7蛋白表达明显升高,而加入caspase抑制剂Z-VAD-FMK后,TMC对MCF-7的细胞毒性受到了明显抑制,表明TMC是通过激活下游效应因子caspase-7诱导细胞凋亡的。 Western blot检测凋亡相关蛋白的结果显示,经TMC处理12和24h后,细胞Bcl-2和pro-caspase-9蛋白表达均明显降低,cytochrome-c蛋白表达明显升高,而pro-caspase-8和p53蛋白表达无明显变化。同时,通过细胞转染及报告基因检测技术我们检测了TMC对p53转录活性的影响,结果显示TMC所引起的凋亡反应并不依赖于对p53转录的特异性激活反应。 所得结果显示,TMC以时间和剂量依赖的方式诱导体外培养的乳腺癌细胞MCF-7凋亡,其作用通路为线粒体/细胞色素C介导的凋亡通路,凋亡机制为下调Bcl-2蛋白表达,引发cytochrome-c的释放以及caspase-9的活化,从而激活下游效应因子caspase-7,引起细胞凋亡,其作用并不依赖于p53,为进一步研究TMC抗肿瘤作用的机制与靶点,及其临床肿瘤治疗的可行性奠定了一定的理论基础。


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