收藏本站
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

蛋白酶在自身免疫病基底膜损伤中的作用

林澜  
【摘要】:大疱性类天疱疮(Bullous Pemphigoid, BP)是一种皮肤水疱性自身免疫性疾病,其主要症状表现为张力性水疱的形成、表皮和真皮的分离、严重的炎症细胞浸润及半桥粒和细胞外基质的破坏,该病的发生和抗半桥粒蛋白BP180和BP230的自身性抗体有关。通过IgG被动转移动物模型,我们了解到一些BP的发病机制。在BP的IgG被动转移动物模型中,抗BP180的IgG诱导水疱的形成,而水疱的形成依赖于补体的激活、肥大细胞的脱颗粒和嗜中性粒细胞的浸润。此外,在BP病人和实验动物的水疱液中还发现了许多蛋白水解酶,如血纤维蛋白酶、胶原蛋白酶、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(Neutrophil Elastase, NE)和基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinase, MMP-9)的存在。由于这些蛋白水解酶能够降解细胞外基质组分,因此他们对于BP水疱的形成有重要的作用。如果能够找到这些蛋白酶在BP中产生及参与病症的途径,并抑制这些途径的发生,则对BP的治疗具有很大的帮助。 本论文通过基因敲除和炎症细胞重建的方法分析了NE和肥大细胞蛋白酶-4(Mouse mast cell protease-4, mMCP-4)在BP动物模型中参与疾病发生的机制,更重要的是这一发现为BP的治疗提供了潜在的靶点。 我们的实验结果显示NE能够降解鼠BP180重组蛋白,其酶切位点在BP180细胞外结构域的第506和561号氨基酸上,产生的小肽分别命名为p506和p561。在体内和体外的实验结果都表明,p561小肽对嗜中性粒细胞有趋化活性。向B6小鼠体内局部注射NE能够将嗜中性粒细胞招募至皮肤,而如果向小鼠体内同时注射NE的抑制剂α1-PI(al-proteinase inhibitor)则无嗜中性粒细胞的浸润。更重要的是,NE能够直接降解人和鼠的BP180以及天然状态存在的人BP180三聚体分子。这些结果表明:1)NE能够直接造成细胞外基质的损伤;2)NE降解BP180后产生具有嗜中性粒细胞趋化活性的小肽,这个小肽能够加重发病初期的病症强度。 除了NE外,mMCP-4也和许多自身免疫性疾病和炎症反应有关,然而其参与疾病的机制尚不清楚。在实验中,我们发现mMCP-4对于自身免疫性疾病BP动物模型中水疱的形成至关重要。mMCP-4缺陷型小鼠能够抑制BP的发生,但mMCP-4-/-小鼠中补体的激活、肥大细胞的脱颗粒和嗜中性粒细胞的早期浸润都和野生型类似。而向mMCP-4-/-小鼠体内注射致病性IgG后,由于mMCP-4的缺失,激活的MMP-9的量明显低于野生型。野生型和mMCP-4-/-小鼠的肥大细胞重建不能完全恢复激活的MMP.9的数量。在mMCP-4-/-(?)勺小鼠体内重建mMCP-4+/+小鼠的肥大细胞,能够使机体产生水疱和嗜中性粒细胞的浸润,而重建mMCP-4-/-小鼠的肥大细胞则不能。mMCP-4也能够在体内和体外降解半桥粒蛋白BP180,并造成表皮和真皮的分离。这些实验结果表明,mMCP-4在BP的发病机制中发挥两个作用:它既能够激活MMP-9,又能直接降解BP180,从而造成半桥粒和基底膜的细胞外基质损伤。


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前20条
1 金德华;;自身免疫性疾病[J];中国医师进修杂志;1980年04期
2 ;用胸腺素治疗免疫性疾病[J];国外医学情报;1980年03期
3 汪恕萍;;阿狄森病与自身免疫[J];四川医学;1987年04期
4 陈树;;家族性甲亢一家4例报告[J];医学科技;1987年02期
5 艾丰,马韵琴;ELISA检测SLE病人血清抗单链DNA抗体[J];中国皮肤性病学杂志;1988年01期
6 张如根;项坤三;黄琪仁;;类风湿性关节炎合伴Graves病1例报告[J];上海医学;1988年12期
7 马群,刘善宝,金炎;眼球穿孔伤后患者血清视网S抗体、晶状体抗体和免疫复合物的动态变化[J];中国实用眼科杂志;1990年04期
8 刘超,张忠邦,蒋须勤;Graves病和NK细胞[J];江苏医药;1991年12期
9 潘溪柳;金冠球;;炎症性肠病是自身免疫性肠病吗?[J];国际消化病杂志;1991年03期
10 钱永如;氧自由基与小儿心血管疾病[J];中国实用儿科杂志;1993年02期
11 聂明,王黎,朱海青,赖尧基,夏友祥,须大卫;血栓闭塞性脉管炎的病理形态学观察和免疫病理学研究[J];临床与实验病理学杂志;1993年02期
12 陶冶;俄罗斯科学家定靶细胞因子以抵御自身免疫性疾病[J];生物技术通报;1996年05期
13 朱晓松,邵黎;细胞凋亡与自身免疫性疾病[J];生理科学进展;1997年04期
14 仲人前,耿红莲;自身免疫性疾病实验室诊断进展[J];中华检验医学杂志;2005年08期
15 林果为;王小钦;;免疫性粒细胞减少症的诊断及治疗[J];中国实用内科杂志;2006年07期
16 夏义平;崔天盆;吴健民;;Tim基因家族及其与自身免疫性疾病和过敏性疾病的关系[J];医学分子生物学杂志;2006年05期
17 李培;祁晓萍;;1,25-二羟维生素D_3及其类似物对免疫系统的调节作用[J];医学研究生学报;2007年03期
18 夏贤;张绍芬;周光炎;;雌激素及其受体对T淋巴细胞免疫功能的调节[J];国外医学(妇产科学分册);2007年02期
19 曹珊;王晶桐;刘玉兰;;胃肠道黏膜屏障与自身免疫性疾病[J];胃肠病学和肝病学杂志;2007年02期
20 董秀娟;陈蕾;马红霞;赵晓武;马冬燕;周凯;;自体造血干细胞移植治疗自身免疫性疾病后感染高危因素42例分析[J];中国组织工程研究与临床康复;2007年33期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 王红梅;李永哲;;感染因素与自身免疫性疾病发病相关性的研究进展[A];第五次全国中青年检验医学学术会议论文汇编[C];2006年
2 贾忠葆;王瑛;贾洁红;白凤翔;杨显峰;;肾病的心理治疗[A];全国第二届中医中西医结合肾脏病临床进展学术研讨会论文集[C];2007年
3 徐全民;;自身免疫性疾病与淋巴瘤[A];全国临床免疫检验研讨会暨第六届全国临床免疫学术会议论文汇编[C];2009年
4 皮先明;;中药的免疫抑制作用在皮肤科的应用[A];中华医学会第16次全国皮肤性病学术年会摘要集[C];2010年
5 贾玉华;曹鹏霄;魏欣;逄炯;李强;刘兴元;杨莉清;乔颖珠;肖飞;;大样本中国人群中来氟米特治疗自身免疫性疾病的上市后安全性[A];首届全国中青年风湿病学学术大会论文汇编[C];2004年
6 李庆;;抗环瓜氨酸环肽(Anti-ccp)检测与类风湿的诊断[A];第十届全军检验医学学术会议论文汇编[C];2005年
7 程辉;余丹;周静;朱艳;;58例继发性骨髓增生异常综合征临床分析[A];第八届全国中西医结合血液病学术会议论文集[C];2007年
8 何玲;;利妥昔单抗治疗复发性难治性Evan's综合征[A];第十一届全国红细胞疾病学术会议暨学习班论文汇编[C];2007年
9 王艳波;戴颖;苏丽琴;;自身免疫性肝炎的诊断与治疗[A];齐齐哈尔市首届学术年会论文汇编[C];2004年
10 张明利;;131I治疗Graves病前.后甲减与血清TGA.TMA关系的探讨[A];第四届中国核学会省市区“三核”论坛论文集[C];2007年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 林澜;蛋白酶在自身免疫病基底膜损伤中的作用[D];大连理工大学;2012年
2 梁亚玲;STAT4基因多态性与中国西北汉族类风湿关节炎关联研究及其与自身免疫性疾病关联研究的Meta-分析[D];兰州大学;2011年
3 单宁宁;IL-18/IL-18BP在ITP发病机制中的调控及其免疫干预作用探讨[D];山东大学;2010年
4 李光达;间充质干细胞治疗大鼠自身免疫性葡萄膜炎作用机制的研究[D];天津医科大学;2012年
5 袁春华;fMLP诱导中性粒细胞极性及其机制研究[D];南方医科大学;2007年
6 王少敏;T细胞亚群及其细胞因子在系统性红斑狼疮发病机制中作用的研究[D];吉林大学;2008年
7 赵东亮;钙信号参与中性粒细胞极性化过程的研究[D];南方医科大学;2009年
8 任军;致病抗体血液净化吸附剂的合成及性能研究[D];大连理工大学;2009年
9 姜宏卫;TIMP-1转基因小鼠拮抗多次小剂量链脲佐菌素诱导糖尿病及其机制研究[D];中南大学;2006年
10 童金生;β_2-肾上腺素受体在再生障碍性贫血Th1/Th2失衡中的作用研究[D];吉林大学;2009年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 隋明巍;自身免疫性疾病与非免疫性疾病病人乙型肝炎病毒感染情况比较[D];吉林大学;2013年
2 王夏;内质网应激相关基因在自身免疫性疾病中的表达[D];安徽医科大学;2012年
3 田世媛;原发性胆汁性肝硬化合并自身免疫性疾病患者外周血免疫指标变化的分析[D];大连医科大学;2011年
4 刘娟;RHBDD3抑制TLR触发的树突状细胞成熟及其抑制自身免疫性疾病发生的研究[D];第二军医大学;2010年
5 刘海英;骨髓增生异常综合征伴自身免疫性疾病的临床研究[D];吉林大学;2008年
6 陈蕊蕊;中国人原发性胆汁性肝硬化相关基因多态性研究[D];第四军医大学;2012年
7 刘桂红;B淋巴细胞刺激因子在Graves病发病中的作用[D];河北医科大学;2005年
8 邹纬;免疫清零驯化治疗免疫性肌炎动物模型的研究[D];南方医科大学;2009年
9 沈耿;钠碘转运体抗体在自身免疫性甲状腺疾病中临床价值的初步探讨[D];石河子大学;2006年
10 吴熙;降钙素原在鉴别自身免疫性疾病活动和合并全身性感染中的临床价值[D];中国协和医科大学;2007年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 德;死亡细胞堆积可能诱发自身免疫性疾病[N];医药经济报;2004年
2 杜军译;自身免疫性疾病的性别差异[N];中国医药报;2002年
3 ;鸡汤确实有助于治感冒[N];大众卫生报;2000年
4 ;雌激素与自身免疫性疾病关系密切[N];中国中医药报;2003年
5 ;自体纯化CD_(34)~(+)细胞移植治疗严重自身免疫性疾病的初步研究[N];中国医药报;2003年
6 林星 余家族;查抗核抗体谱诊断自身免疫性疾病[N];健康报;2003年
7 张学全;我国发现一个新型免疫分子[N];中国医药报;2001年
8 黄显斌;筑牢抵御疾病的防线[N];医药经济报;2004年
9 记者 陈青 通讯员 余飞;揪出引发细胞内乱“首恶分子”[N];文汇报;2011年
10 基因潮生物科技协助供稿;让免疫系统打“内战”[N];医药经济报;2002年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978