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吡咯并噁嗪类生物碱的合成研究

曹志  
【摘要】:近年来,双α位取代吡咯并噁嗪生物碱陆续被报道,包括吡咯螺缩酮类生物碱和吡咯并噁嗪类生物碱以及嗯嗪开环的5-羟甲基-吡咯-2-甲醛类生物碱。于蒙古黄芪、石菖蒲、刺山柑和油菜花粉中提取得到了五元糖环及六元糖环吡咯螺缩酮生物碱。吡咯并噁嗪类生物碱以及5-羟甲基-吡咯-2-甲醛类生物碱主要在桑葚、刺山柑、黄芪以及海洋放线菌中被发现。药理实验表明,吡咯螺缩酮生物碱具有延缓2BS细胞衰老和保护细胞等作用。由于该类生物碱天然含量极低,达到ppm级别,限制了其在抗衰老等方面的活性研究,因此对此类生物碱的全合成十分必要。本文全合成得到四种六元糖环吡咯螺缩酮化合物油菜花粉碱A,刺山柑碱B,3-羟基油菜花粉碱A(2-52a)和3-羟基刺山柑碱B(2-52b);仿生合成得到六种吡咯并嗯嗪类生物碱和两种5-羟甲基-吡咯-2-甲醛类生物碱。针对六元糖环吡咯螺缩酮生物碱设计了三条全合成路线,最终以果糖和吡咯为原料,通过亲核取代、微波辅助吡咯双羟甲基化、选择性脱异丙叉基保护、酸性催化下关环以及Barton-McCombie脱氧等14步反应,首次合成出两种六元糖环吡咯螺缩酮生物碱——油菜花粉碱A(2-42a)和刺山柑碱B(2.-42b),收率分别为2.7%和8.8%。通过核磁数据比较分析,推测黄芪碱D立体构型与刺山柑碱B(2-42b)一致,为同一化合物。其中微波辅助N-烷基取代吡咯双羟甲基化反应未见报道。通过NOESY及分子模拟分析,确定了关键中间体2-39a和2-39b的立体构型,从而推断终产物2-42a和2.-42b的立体构型。采用D-果糖和氨基酸为原料,经过4步反应:果糖脱水成5-HMF、还原、过氧化与一锅法反应,全合成得到了吡咯并噁嗪生物碱1-12~1-17。一锅法中完成了Maillard缩合反应和内酯化反应,未采用任何保护基完成了整条全合成路线。提出了吡咯并嗯嗪生物碱的可能的生物合成途径,进行了吡咯并嗯嗪类生物碱1-12~1-17的仿生合成探索,以果糖和D-氨基酸为原料经Maillard反应得到目标生物碱,反应条件经优化,确定以乙酸和三乙胺为溶剂,80℃反应8小时,目标生物碱的收率为15%~21%。拓展了此种仿生合成方法的底物范围,分别以p-苯乙胺和酪胺为原料,得到两种5-羟甲基-吡咯-2-甲醛类生物碱(灵芝碱乙1-18和pyrrolezanthine 1-19),收率达到42%和39%。以AGE介导的前脂肪细胞衰老为模型,考察了吡咯螺缩酮类化合物对相关蛋白的调节作用,显示吡咯螺缩酮类生物碱2-.42a和2-42b及类似物2-52a可以下调衰老相关蛋白p16的表达,表明吡咯螺缩酮类化合物具有一定的延缓细胞衰老的作用。采用ATTA-Eu3+稀土金属单线态氧荧光探针测试了吡咯螺缩酮生物碱和吡咯并噁嗪类生物碱的清除水溶液中单线态氧能力,结果显示所测试生物碱均具有一定的清除单线态氧能力,在20min时,生物碱1-17对单线态氧的清除率可达73%。


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