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片螺素O非天然类似物的高区域选择性合成

周德芳  
【摘要】: 片螺素及其衍生物是一类从海洋软体动物中分离的具有较强生物活性的海洋吡咯生物碱,迄今已发现40余种。片螺素不仅具有吸引人的结构特征,而且也存在显著的生物活性,但由于海洋生物中片螺素具有含量低,分离困难等特点,因而其合成研究十分重要。同时,可以对此类化合物进行结构修饰改造,合成一系列非天然类似物,进行活性筛选,进而发现新药。 通过不同的方法合成中心吡咯环,同时在吡咯环上引入不同的取代基是合成片螺素的关键。本论文设计了一条片螺素O非天然类似物的合成路线,即从3,4-二(三甲基硅基)-1H-吡咯出发,首先在吡咯氮上引入N,N-二甲基磺酰基(吡咯氮上取代基的引入有利于在吡咯的α位引入甲酯基),然后在其α位引入甲酯基,再利用吡咯环上3,4位的两个三甲基硅基的高区域选择性碘代,通过分步的原位碘代与Suzuki偶合反应,高区域选择性地在吡咯环上引入不同芳性取代基团,最后通过脱保护基,共合成了20个未见文献报道的多取代吡咯类化合物,所有化合物都通过NMR、质谱等分析手段进行了表征。 本论文还涉及了一些重要中间体的合成方法,我们发现:在对未保护N原子的3,4-二(三甲基硅基)-1H-吡咯引甲酯基时,反应产物主要是吡咯N上的取代产物(13)及少量的吡咯α位取代产物(14),两种产物的比例约为7:1;在对未保护N原子的3,4二(三甲基硅基)-H-吡咯引对甲氧基苯乙酰基时发现,正丁基锂夺取氢的位置和温度有很大关系,低温(-78℃)时,锂离子夺取吡咯N上的氢,温度相对较高(大于-78℃)时,锂离子夺取吡咯α氢;另外,用三氟乙酸银和碘进行第二次原位碘代时,碘离子没有取代吡咯环上的三甲基硅基,反而取代三甲基苯基上的氢,因此在进行二次碘代时,选用了具有较高取代活性的一氯化碘作为碘代试剂,使三甲基硅基的碘代反应能够顺利进行,且反应收率达80%以上。


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