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淀粉微球制备及其载药性能的研究

朱旻鹏  
【摘要】: 淀粉微球是天然淀粉的一种人造衍生物,已经作为制剂的药物载体在鼻腔给药系统、动脉栓塞、放射性治疗、免疫分析等领域得到了应用,是一类极具开发潜力的新型药物载体。但由于淀粉微球制备的过程的复杂性和试验参数的多样性,制备直径小,分布范围窄的微球一直是淀粉微球制备的难点之一;另外,目前的淀粉微球普遍存在着载药率低,控释效果不好的缺点;淀粉微球多为一步交联变性而成,化学性质单一,所能够担载的药物种类、类型有限。针对上述问题,本论文对含固相淀粉反相乳液稳定性进行了研究,以此为基础,采用反相乳液法,以可溶性淀粉为原料,环氧氯丙烷和N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(MBAA)为交联剂制备交联淀粉微球,并优化了淀粉微球制备工艺,以中性淀粉微球为基础,制备了离子化淀粉微球,对淀粉微球的微观颗粒形貌,理化性质进行了表征,制备了姜黄素淀粉微球和精氨酸淀粉微球,对微球的载药和释药性能进行了研究。具体研究内容如下: 1.采用单因素试验的方法对含固相淀粉反相乳液的稳定性进行了研究,得出以淀粉水溶液为分散相,液体石蜡为连续相,span60为乳化剂,制备稳定性良好的反相乳液条件为:乳化剂的HLB值4.7、淀粉浓度为16%、油相水相体积比为3:1、乳化强度17500r/min搅拌时间30s、乳化剂用量为0.6%。 2.采用正交试验的方法,对制备环氧氯丙烷交联淀粉微球(EMS)工艺进行了优化,以ESM平均粒径最小为指标,最佳工艺参数为:油相水相体积比为4:1、交联剂用量为3ml、反应温度为45℃、乳化剂用量为0.3%;以ESM沉降积最小为指标,最佳工艺参数为:油相水相体积比为4:1、交联剂用量为4ml、反应温度为50℃、乳化剂用量为0.4%;对两指标取最小值综合考虑,较优工艺参数为:油相水相体积比为4:1、交联剂用量为3ml、反应温度为50℃、乳化剂用量为0.4%;此条件下制备的ESM平均粒径为40um,沉降积为1.1ml。 3.采用均匀试验设计的方法,优化N,N'-亚甲基双丙烯酰胺交联淀粉微球(MSM)的制备工艺,得出以MSM平均粒径最小为指标,最佳工艺参数为:引发剂浓度18mmol/L、乳化剂浓度0.23%油相、交联剂浓度0.025mol/L、反应时间2.1h、反应温度40.4℃、油相水相体积比为2:1、搅拌速度400r/min;以MSM交联度最大为指标,最佳工艺参数为:引发剂浓度17mmol/L、乳化剂浓度0.6%、交联剂浓度0.025mol/L、反应时间4.4h、反应温度51.2℃、油相水相体积比2.1、搅拌速度400r/min。 4.SEM、IR和DSC分析表明,EMS近似球状,球体表面粗糙,粒径分布均匀,结构呈多孔立体网络结构,淀粉的部分羟基发生了交联反应;MSM球形圆整,粒径分布较窄,未出现双宽峰分布;淀粉与MBAA有明显的交联;MSM交联过程中,MBAA发生均聚物,交联使ESM、MSM热稳定性增加。 5.利用人工胃液、人工小肠液和人工血液对ESM、MSM的降解性能进行了体外模拟,结果表明,ESM和MSM在人工体液中均表现出了一定的抗降解的能力,降解速度与微球粒径和交联度呈反比,ESM和MSM满足结肠靶向给药,栓塞治疗和药物缓释载体对降解性的要求。 6.对姜黄素稳定性进行了研究,结果表明,姜黄素在pH值为2~7条件下稳定性较好,降低温度利于其稳定性的提高;姜黄素易溶于有机溶剂,在20%的乙醇溶液中稳定性较好。 7.以MSM为载体,采用吸附法制备了姜黄素淀粉微球,对其载药和释药性能进行了研究,结果表明,MSM的载药量与直径的呈反比,与交联度呈正比;MSM与姜黄素质量比为5:1时,吸附2h达到最大载药量134.24mg/g,载药率为83.9%;MSM姜黄素载药微球在含0.8%十二烷基硫酸钠的20%乙醇溶液中,25h时累积释药率达到80.53%。对姜黄素淀粉微球进行了DSC分析,结果表明,在微球中,姜黄素已失去晶体结构,与MSM形成复合物的形式存在。 8.以ESM为载体,采用吸附法制备了精氨酸淀粉微球,对其载药和释药性能进行了研究,结果表明,ESM的载药量与直径的呈反比,与交联度呈正比;ESM与精氨酸质量比为2:1,吸附1.5h达到最大载药量31mg/g,载药率为6.22%:ESM精氨酸载药微球在水溶液中,6h时累积释药率达到85.53%。 9.以ESM为原料,STP为离子化剂制备阴离子淀粉微球,IR和DSC分析表明,STP与淀粉酯化成功,STP与淀粉的二次交联增加了阴离子点微球的热稳定性;对阴离子淀粉微球的载药和释药性能进行了研究,结果表明,阴离子淀粉微球对精氨酸的载药量高于ESM,载药量随取代度增加而提高,在微球与精氨酸质量比为250:1时,DS为0.02的阴离子微球载药量为4.54mg/g,阴离子淀粉微球对精氨酸的释放也存在突释现象,但缓释效果更突出。 10.以MSM为原料,GTA为离子化剂制备阳离子淀粉微球,IR和DSC分析表明,GTA与淀粉反应成功,微球阳离子化后分解放热温度范围较宽;阳离子微球的载药和释药性能进行了研究,结果表明,阳离子微球对姜黄素的载药量高于MSM,随着取代度提高,载药量随取代度增加而提高,当微球与姜黄素质量比为250:1时,DS为0.024时微球载药量达到最大值9.26mg/g,载药阳离子微球仍有突释现象,但缓释效果更加突出。


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