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辽宁阜新农村汉族人群GPX3和sponl基因多态性与原发性高血压关联研究

郝瑩  
【摘要】:前言 高血压是危害人类健康的常见复杂疾病之一,已成为世界范围的重要的公共卫生问题。血压是受体内多种生理系统综合调节的连续变量,多个遗传和环境因素决定一个人的血压水平,而原发性高血压则是位于这个连续分布变量的顶端。原发性高血压的遗传度约为30-60%。目前认为,高血压是多种遗传因素和环境因素以及基因-基因间,基因-环境间相互作用的结果,具有遗传异质性,延迟显性及种族差异等特征。已有8个符合孟德尔遗传规律的高血压致病基因被定位或克隆,几乎所有的基因改变均是通过干预信号传导系统或盐皮质激素受体的功能,导致肾脏远端肾单位对钠离子的重吸收增加伴水重吸收增加,导致血管内容量增加,终致血压升高。摄盐是导致高血压病发生的主要环境因素,目前,动物模型,流行病学和遗传学研究均令人信服地证实高盐摄入和血压之间的关联性,盐敏感性是个体间对盐负荷和限盐时的不同的血压反应,Dahl盐敏感性大鼠(DS)和盐抵抗性大鼠(DR)模型的建立证实盐敏感性本质上与肾脏相关,受遗传因素调节,是连接盐与高血压的遗传基础,是原发性高血压的中间表型之一。 辽宁省阜新农村地区位于辽宁西北部,是高血压高发地区,农村人群流动性小,同外界接触少,是相对封闭隔离的人群,外来基因的引入较少,遗传背景单一,遗传上具有同质性。同时,该地区居民有相似的生活方式,因而影响血压的环境因素较一致,特别是具有高盐饮食的环境因素,平均摄盐量15g/d.这些特点决定了该地区人群适合进行高血压遗传学研究。 GPX3基因编码产物谷胱甘肽过氧化物酶是一种含硒蛋白质,通过降解谷胱甘肽,催化组织和脂质过氧化氢还原,保护细胞免受氧化损伤,是正常代谢及氧化损伤后产生的活性氧的清道夫。GPX3活性下降与动脉血栓形成、缺血性脑卒中的临床表现、冠状动脉疾病相关,表明保持该酶活性正常对于维持血管功能至关重要。通过SHR和WKY大鼠交互转基因及基因分离,结合表型及基因表达分析,发现在SHR次代杂交大鼠心脏、主动脉和肾脏组织上sponl mRNA和蛋白表达水平均显著性高于同周龄的WKY大鼠及WKY次代杂交大鼠,表明sponl基因是新的调节血压性状的候选基因,并且可能是通过调节水盐代谢而发挥血压调节作用。本研究分析GPX3基因tag-SNP、sponl基因多态性与辽宁阜新汉族汉族人群原发性高血压的相关性。 材料和方法 1.在辽宁阜新农村祖辈开始就长期在此居住的汉族人群中,收集高血压组500例,要求达到高血压诊断标准,年龄≥18岁,排除继发性高血压;对照组500例,要求年龄在40岁以上,收缩压140mmHg和/或舒张压90mmHg;病例组和对照组均要求三代以内无亲缘关系,均为汉族,无异族通婚史。测量身高、体重,计算BMI;采用常规临床方法测定FPG、TG、HDL-C、TC和LDL-C。对于符合0D260/0D280比值在1.65-2.1之间,0D260/0D230比值在1.0-2.5之间,浓度≥10ng/ul标准的个体DNA,每份取100ng,每个DNA pooling中平均混入100份DNA,最后,构建高血压组和对照组各5个DNA pooling。在中国北京汉族人群(CHB)中按次要等位基因频率MAF≥0.1,连锁不平衡系数r2≥0.9的设定,选择标签SNP, GPX3基因共包括5个tag SNP:rs8177412, rs3805435, rs3828599, rs8177435, rs2070593。采用pyrosequencing方法对GPX3的5个tag SNP位点进行等位基因分型。组间等位基因频率比较采用Fisher's确切检验,为消除多重比较可能造成的统计学偏倚,利用Bonferroni法对p值进行校正,Pc0.05时认为具有统计学差异。 2.在辽宁阜新农村祖辈开始就长期在此居住的汉族人群中,收集非肥胖、非糖尿病、非血脂异常的高血压患者400例;收集对照组403例,要求无高血压家族史、非肥胖、非糖尿病、非血脂异常,年龄在50岁以上;病例组和对照组均要求三代以内无亲缘关系,均为汉族,无异族通婚史。测量身高、体重,计算BMI;采用常规临床方法测定空腹血糖FPG、TG、HDL-C、TC和]LDL-C。对于符合0D260/0D280比值在1.65-2.1之间,0D260/0D230比值在1.0-2.5之间,浓度≥10ng/ul标准的个体DNA,每份取100ng,高血压组混入400份DNA,对照组混入403份DNA,构建病例和对照2个DNA pooling。采用Affymetrix GeneChip(?) Human Mapping 500K Array芯片进行等位基因分型检测。在全基因组范围内进行关联分析。 结果 1.高血压组BMI、TC和LDL-C水平显著性高于对照组。非糖尿病、非肥胖、非血脂异常的高血压病例-对照人群中,在正常范围内,高血压组BMI和LDL-C仍显著性高于对照组。 2.未经Bonferroni校正时,GPX3基因rs8177417C等位基因频率在高血压组中(23.4)显著性高于对照组(19.3),rs3828599 T等位基因频率在高血压组中(35.6)显著低于对照组(40.8),p值分别为0.014和0.009,经过Bonferroni校正后,只有rs3828599这个位点等位基因频率在两组间有显著性差别(p=0.045),OR值0.833,95%CI为0.695-0.998。 3.在初步进行了全基因组关联分析后,sponl基因上有rs11023059和rs4757244这两个位点的p-value低于10-5,因此,我们选取了sponl基因及上下游分别延伸5kb的区域,该区域在500k芯片上涵盖90个SNP位点,选取Hapmap网站上中国北京人群MAF≥10%的位点有74个,在本研究人群中估计等位基因频率10%的7个SNP位点被剔除,DSsnp0.04的5个SNP位点被剔除,剩余62个SNP位点,其中rs11238位于3'-UTR,rs4756787位于基因下游区域,其余60个位点均位于内含子区域。除了p-value低于10-5的两个位点外,还有4个位点p10-4:rs2303974、rs10832215、rs11023104、rs1406356。位于3'-UTR和下游区域的rs11238、rs4756787位点p值分别为0.1484和0.7654。 结论 1.通过选取GPX3基因tag SNP位点进行人群基础的关联分析,rs3828599 T等位基因频率在高血压组中显著性低于对照组,表明辽宁阜新农村人群高血压与GPX3基因rs3828599多态性有关。 2.通过构建DNA pooling结合芯片的方法,选取非糖尿病、非肥胖、非血脂异常的高血压表型特异性病例-对照人群进行关联研究,定位sponl基因第3、6、7内含子区域,与辽宁阜新农村汉族高血压表型特异性人群的高血压遗传学发病机制有关。


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