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米诺环素与头孢哌酮/舒巴坦联合应用多重耐药鲍曼不动杆菌体外抗菌活性的研究

关晓宣  
【摘要】: 前言 鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumanii,ABA)作为条件致病菌在医院的环境中分布很广且可长期存活,对危重患者和CCU及ICU中的患者威胁很大,也将此类感染称作ICU获得性感染,其引起院内感染的重要性越来越受到人们的重视。由于近年来多种抗生素的大量使用或滥用,目前鲍曼不动杆菌的耐药问题引起了普遍的关注。自1991年纽约首次爆发多重耐药的鲍曼不动杆菌(Multidrug-resistant Strains of Acinetobacter baumanii,MDR-ABA)感染后,该菌的耐药日益严重。对比2004~2005年与2007年中国CHINET鲍曼不动杆菌的耐药性分析结果可以了解到,鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南敏感率分别由65.1%下降至60.6%和56.8%下降至55.5%,2007年全国12所医院药敏结果显示多重耐药鲍曼不动杆菌(MDR-ABA)已经达到47.7%(4.7%~64.0%)。多重耐药甚至泛耐药鲍曼不动杆菌的出现,给医院感染控制及临床治疗带来了极大的困难,被称为21世纪革兰阴性菌中的“耐甲氧西林金黄色葡萄球菌’'(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)。多重耐药鲍曼不动杆菌(MDR-ABA)的耐药机制、播散方式、流行控制以及抗感染治疗是目前众多研究者及临床医师关注的焦点。 近年来人们通过大量的研究工作找寻治疗多重耐药鲍曼不动杆菌的有效药物,其中包括多粘菌素、新型四环素类、新生霉素等等。目前用于治疗耐亚胺培南的鲍曼不动杆菌感染可选药物极为有限,国外报道舒他西林(氨苄西林/舒巴坦),头孢哌酮/舒巴坦,多黏菌素E和多黏菌素B,新生霉素等对耐亚胺培南鲍曼不动杆菌感染有效,但最终选择还应根据临床药敏检测结果。2005年北京协和医院细菌耐药性监测报道鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感率为70.7%,而对美罗培南敏感率仅为41.4%,对头孢哌酮/舒巴坦和氨苄西林/舒巴坦耐药率分别仅为25.1%和35.5%。另有研究表明耐碳青霉烯类的鲍曼不动杆菌(Carbapenem-resistant Acinetobacter. baumannii,CR-ABA)往往对含舒巴坦的制剂敏感,因其产生多种水解酶是主要的机制,舒巴坦与大多数β-内酰胺类不同,它可以直接作用于细菌的青霉素结合蛋白PBP-2,从而显示出它对不动杆菌的独特杀菌作用。通过对2007年中国CHINET鲍曼不动杆菌的耐药性分析的学习了解到,浙江大学医学院附属第一医院、北京协和医院和广州医学院附属第一医院分离的菌株对米诺环素的耐药率较低,甚至北京协和医院和广州医学院附属第一医院分离的菌株对米诺环素的耐药率分别14.0%和24.1%,远低于碳青霉烯类抗生素的耐药率。所以通过体外药敏实验来探讨米诺环素与头孢哌酮/舒巴坦联合应用对多重耐药鲍曼不动杆菌的效果,观察是否协同或相加作用,为临床有效地治疗MDR-ABA感染提供理论依据。 材料和方法 菌株:实验用鲍曼不动杆菌均取自2008年6月至2009年3月中国医科大学附属第一医院从临床标本中分离的鲍曼不动杆菌54株,经VITEK-2分析仪鉴定,采用纸片扩散法(Kirby-Bauer法)进行药敏试验,选取其中表现为多重耐药的菌株30株。 标准质控菌株:大肠埃希菌ATCC25922,大肠埃希菌ATCC35218(为监控β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂纸片用)由中国医科大学附属第一医院细菌室提供。 抗菌药物:(1)阿米卡星、头孢吡肟、多粘菌素、头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松、亚胺培南、左氧氟沙星、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、莫西沙星、米诺环素的药敏纸片购自中国药品生物制品检定所。(2)米诺环素标准品:中国药品生物制品检定所。(3)头孢哌酮标准品:中国药品生物制品检定所。(4)舒巴坦标准品:中国药品生物制品检定所。 方法:常规方法培养、分离细菌,获得纯培养后用VITEK-2全自动分析仪来鉴定鲍曼不动杆菌,采用纸片扩散法用多种抗生素进行药敏试验,将对3类以上抗生素耐药的菌株确定为多重耐药鲍曼不动杆菌(MDR-ABA)。药敏试验方法采用微量肉汤稀释法。将米诺环素和头孢哌酮/舒巴坦(1:1)的药物浓度依次倍比稀释,设置11个稀释浓度。在进行棋盘法之前,先测定单独应用受试的MIC值。单药应用对MDR-ABA的MIC测定:将浓度为3×105CFU/ml的菌悬液100μl加入孔中,再加入抗菌药物100μl,孔中菌最终浓度为1.5×105 CFU/ml,放入35±2℃温箱中过夜培养,18至24小时观察结果,记录单独应用药物时的最低抑菌浓度MIC甲药单用和MIC乙药单用。联合药敏试验按棋盘法设计:按各单药MIC值,确定联合药敏试验的药物稀释度。一般选择6个以上的稀释度。将3×105CFU/ml的菌液100μl加入孔中,再将每种抗菌药物取50μl加入孔中。两两组合加入96孔平板中。放入35±2℃温箱中过夜培养,18至24小时观察结果。记录两药联合应用时各自的MIC甲药联用和MIC乙药联用,以计算FIC指数,即部分抑菌浓度指数,FIC指数=MIC甲药联用/MIC甲药单用+MIC乙药联用/MIC乙药单用判读标准:FIC指数≤0.5,协同作用;0.5~1.0,相加作用;1.0~2.0,无相关作用;2.0,拮抗作用。 实验结果 多重耐药鲍曼不动杆菌的检出率为66.7%(36/54),在36株鲍曼不动杆菌中,对米诺环素的敏感性最高(80.5%),其次为多粘菌素(19.4%),亚胺培南(22.2%);对米诺环素的耐药性最低(5.5%),其次为多粘菌素(66.7%),亚胺培南(77.8%)。对米诺环素、多粘菌素、哌拉西林/他唑巴坦的中介率最高(13.9%)。 米诺环素对30株MDR-ABA的MIC范围为1~8μg/ml, MIC90为8μg/ml,头孢哌酮/舒巴坦对30株MDR-ABA的MIC范围为16~128μg/ml, MIC90为64μg/ml。米诺环素和头孢哌酮/舒巴坦联用,米诺环素MIC90降为1μg/ml,头孢哌酮/舒巴坦MIC90降为32μg/ml。 讨论 随着多重耐药鲍曼不动杆菌感染的日益增多,对于其所致的全身性感染,般单一用药不能获得较好的效果,主张采用抗菌药物联合应用。目前有报道米诺环素对多重耐药鲍曼不动杆菌的耐药率极低,而舒巴坦对不动菌属有独特的杀菌作用。 米诺环素和头孢哌酮/舒巴坦联用后,两者的抗菌活性均显著提高。在治疗多重耐药的鲍曼不动杆菌所致的重症感染中,可根据体外药敏试验,指定用药方案,采用米诺环素与头孢哌酮/舒巴坦联合应用,快速充分杀灭病原菌,有效控制感染,减少细菌耐药性产生的同时,适当减少米诺环素的使用剂量,进而减少药物的不良反应的发生。 结论 米诺环素与头孢哌酮/舒巴坦联合应用有协同和相加作用,二者无拮抗作用。临床上治疗由MDR-ABA引起的重症感染,可根据药敏试验结果采用米诺环素与头孢哌酮/舒巴坦联合应用。


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