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丁苯酞抑制血管性痴呆大鼠的细胞自噬及其作用机制的探讨

马小川  
【摘要】:目的:通过丁苯酞、雷帕霉素(mTOR的特异性抑制剂)对VD大鼠进行干预,借助Western blot、HE染色、尼氏染色等实验方法,探讨丁苯酞对血管性痴呆后自噬的影响及beclin-1、LC3I、LC3II的变化;p-mTOR是否参与血管性痴呆中自噬的调控;丁苯酞对自噬产生的影响是不是通过mTOR信号通路来调节。材料方法:选取32只SD大鼠,随机分为假手术组、VD组、丁苯酞组(N组)以及丁苯酞+雷帕霉素组(N+R组)各8只,制造VD大鼠模型的方式采用双颈总动脉结扎法。N组及N+R组大鼠将丁苯酞软胶囊以60mg/kg通过灌胃方式连续给药4周。雷帕霉素通过侧脑室给药。假手术组及VD大鼠组每次灌入等剂量的0.9%NACL,同样连续给药4周。各组大鼠在术后4周留取海马组织,通过HE染色检查脑组织病理改变、尼氏染色检查神经元改变、western blot检查各组beclin-1、LC3 II/LC3I的表达和mTOR信号通路相关蛋白mTOR、p-mTOR的表达。结果:1、HE染色提示:假手术组海马CA1区神经细胞排列整齐,结构和形态正常,胞核大而完整、饱满。其他各组神经元数量减少,结构排列紊乱,可见不同程度的胞核固缩、溶解等现象,细胞间质疏松,部分细胞质自溶,开始出现空泡样变,胞浆减少。2、尼氏染色提示:假手术组海马神经元形态完整,排列整齐、胞浆丰富,尼氏小体位于胞质,颜色较深;其他各组海马神经元细胞数量有所减少,排列紊乱,形态有所改变,胞体缩小或肿胀、变形,核固缩,部分细胞变性死亡,细胞核固缩,核仁溶解,尼氏体数量有所减少,其变化程度VD组最为严重。3、(1)假手术组大鼠海马区可见大量mTOR及p-mTOR阳性表达;与假手术组比较,其他3组大鼠mTOR及p-mTOR表达有所下降,差异有统计学意义(P0.05);与VD组相比,N组及N+R组mTOR及p-mTOR表达有所增高,N组存在显著差异(P0.05)。(2)假手术组大鼠可见少量beclin-1阳性表达;与其比较,其他3组beclin-1表达上调,差异有统计学意义(P0.05);与VD组相比,N组及N+R组beclin-1阳性表达有所下降,其中以N组存在显著差异,有统计学意义(P0.05)。(3)假手术组大鼠可见少量LC3-II阳性表达;与其比较,其他3组大鼠LC3II/LC3I表达上调,差异有统计学意义(P0.05);与VD组相比,N组及N+R组LC3II/LC3I阳性表达有所下降,N组存在统计学意义(P0.05)。结论:1、血管性痴呆大鼠模型中可诱发自噬的过度激活。2、p-mTOR信号通路参与了血管性痴呆大鼠中对自噬的表达调控。3、丁苯酞对血管性痴呆的神经保护作用与自噬相关;其主要通过上调mTOR及p-mTOR的表达减弱血管性痴呆诱发的过度自噬而发挥神经保护作用。


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