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虾青素对牛黄解毒片所致小鼠肝脏损伤的保护作用及其可能机制

陈金丽  
【摘要】:目的:砷是一种较丰量的类金属元素,长期砷暴露可导致肺、肝及脾等实质脏器肿瘤,此外还与一些慢性病的发病风险增加有关;据统计全球约2亿人正饱受砷中毒的健康风险。由于砷具有一定的药理作用,在医药领域应用广泛,因此服用含砷药物也是人群砷暴露的重要途径之一。雄黄是最常见的含砷矿物类中药,其药用价值最早见于《神农本草经》,药用历史悠久。人体长期服用含雄黄药物后可出现血清中ALT及AST活力升高、药物性肝病和肝硬化等不良反应。牛黄解毒片是一种常见的含雄黄药物,适应症广,价格低廉,疗效较好,患者群体广泛;但由于剂型中含有显著水平的雄黄,而雄黄中又含有潜在有毒元素砷,使得长期服药的患者容易出现各种砷相关的健康危害,近年来已有长期服用牛黄解毒片致慢性砷中毒的报道,其中肝损伤是比较严重的不良反应之一。虾青素是一种广泛存在于自然界中的类胡萝卜素产物,被认为具有抗炎、抗氧化的双重作用。研究表明,虾青素可下调血清中ALT、AST水平、诱导抗氧化酶的表达、抵抗肝组织纤维化以及抑制炎性反应等方面发挥其重要的保肝作用。本研究应用动物实验模型,通过灌胃给予牛黄解毒片诱导肝损伤模型,同时给予虾青素进行干预,观察虾青素干预对牛黄解毒片所致小鼠肝损伤的保护作用及其可能机制,实验结果将为使用天然抗氧化物预防和治疗雄黄等药物性肝损伤提供实验依据。实验方法:1、实验动物与分组:健康昆明小鼠(雌性,24只),体重18-20g(6-8周龄)。饲养期间严格控制动物室温度为22℃左右;相对湿度保持55%左右;每日保持(12±2)h的照明时间。经过一周适应性喂养后,按体重进行随机分组,每组6只,一共4组,组别如下:对照组、NHJDP染毒组、低剂量ASX干预组、高剂量ASX干预组。灌胃给药,一天2次,9时给与NHJDP,17点给予ASX,中间间隔8 h,共6周。染毒终点,CO_2麻醉,分别采集血液(全血或血清)、尿液(12 h)和完整肝脏组织样品待测。2、检测指标与方法:(1)血清ALT、AST活力及肝脏SOD、GSH含量:南京建成试剂盒;(2)肝脏组织病理改变:HE染色法;(3)肝脏中MDA含量:上海碧云天试剂盒;(4)全血GSH含量:DTNB法;(5)肝脏炎性细胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β、TGF-β1及氧化应激相关基因GR、GSTO1/2、NQO1、GCLc、GCLm的mRNA检测:RT-PCR法;(6)MAPK家族及其下游转录因子NF-кB蛋白、Nrf2信号通路及其下游靶基因在肝脏中的表达:Western Blot法;(7)尿液中砷含量检测:原子吸收法。3、统计学分析:实验数据应用SPSS 19.0软件进行分析,表示为Mean±SD;采用ANOVA法对多组间数据差异性进行比较,SNK法对两组间数据差异性进行比较(以上检验水准均为p0.05)。结果:1、虾青素干预对NHJDP经口给药小鼠肝功能的保护作用给药期间小鼠体重均稳步上升,而各组小鼠体重及脏器系数无明显差异;ASX可明显下调NHJDP所致小鼠血清中ALT及AST活力的升高;对照组、低剂量ASX干预组及高剂量ASX干预组小鼠肝组织结构正常,肝细胞索结构清晰,胞核、胞质染色正常;NHJDP染毒组小鼠中央静脉区及肝实质区出现深染的炎性细胞团,发生炎性损伤。2、虾青素干预对NHJDP经口给药小鼠肝脏炎性损伤的保护作用研究发现,ASX可明显抑制NHJDP染毒组小鼠肝组织中炎症相关细胞因子TNF-α、IL-6及IL-1β的mRNA的表达水平以及MAPK信号通路及其下游转录因子NF-кB的蛋白表达水平。3、虾青素干预对NHJDP经口给药小鼠肝脏氧化损伤的保护作用ASX干预可明显抑制NHJDP染毒小鼠肝组织中MDA的含量,增强SOD活力并上调肝组织及全血中GSH的表达。ASX可通过激活Nrf2信号通路,上调下游氧化应激相关基因GSTO1/2及NQO1的mRNA及蛋白表达水平。4、虾青素干预对NHJDP经口给药小鼠尿砷水平及砷代谢能力的影响ASX干预可增加NHJDP染毒小鼠尿液中iAs、DMA及tAs含量,提高DMA%以及SMR,促进砷代谢及砷排出。结论:1、ASX干预对NHJDP所致小鼠肝功能损伤具有一定的保护作用。2、ASX干预可能通过抑制小鼠肝组织MAPK信号通路及下游转录因子NF-кB的活化,抑制NHJDP所致小鼠肝脏的炎性损伤。3、ASX干预可能通过诱导小鼠肝组织Nrf2信号通路及其下游相关抗氧化酶的表达,抑制NHJDP所致小鼠肝脏的氧化损伤。4、ASX干预可促进NHJDP暴露小鼠总砷和各形态砷的代谢和排泄。


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