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坎地沙坦酯片溶出度一致性评价及模拟生物等效性研究

马惠钟  
【摘要】:目的:坎地沙坦酯是二苯四咪唑类的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,是一类继血管紧张素转化酶抑制剂后的新型降压药。坎地沙坦酯是坎地沙坦的前药,它在胃肠道吸收过程中水解得到坎地沙坦。坎地沙坦作用于肾素一醛固酮系统,它对血管紧张素Ⅱ型受体有强亲和力,具有可选择性阻断该受体的作用,从而阻断血管紧张素的血管收缩作用,减少醛固酮分泌,达到降压效果。坎地沙坦酯片的适应症主要包括动脉粥样硬化、心肌梗死、充血性心力衰竭、左心室肥厚、原发性高血压、糖尿病肾病以及代谢综合征。由于坎地沙坦酯的降压效果好、不良反应少且作用持久,已经是上市血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂中的优胜者。坎地沙坦酯片的原研厂家为日本武田药品工业株式会社,我国仿制片剂厂家有11个,但目前还没有对坎地沙坦酯片剂的一致性评价研究。临床验证是确定一致性评价的“金标准”,但临床验证一致性评价往往存在很大困难。对于口服固体制剂,主要选择多种介质下的溶出曲线的比较来评价是否与原研一致,这是因为多种介质下的溶出曲线的比较能较好地反映药物体内疗效,可以用于固体制剂质量一致性评价。本文以日本武田药品工业株式会社生产的坎地沙坦酯片为原研药,选择国内7个生厂产家生产的坎地沙坦酯片为仿制药,利用4种不同介质考察并比较原研和仿制药的溶出曲线,评价仿制药与原研药质量是否一致,并应用Gastro Plus软件建立坎地沙坦酯片体内外相关性,推测坎地沙坦酯片原研药与仿制药是否生物等效。本研究旨在建立坎地沙坦酯片溶出度一致性评价的方法,为坎地沙坦酯片的一致性评价奠定实验基础和科学指导,为坎地沙坦酯片在临床安全、有效、合理应用提供有力支持。方法:本文采用《中国药典》2015年版四部0931溶出度与释放度测定法中的“桨法”进行溶出度测定;采用HPLC方法对坎地沙坦酯定量分析;选择4种不同介质(pH分别为1.0、4.5、6.5和水)作为药物溶出介质,并在介质中添加表面活性剂吐温20进行研究,比较不同品牌吐温20对坎地沙坦酯片体外溶出的差异性;考察药物在不同溶出介质(代表体内胃肠道不同部位的消化液)中的溶解性和稳定性;绘制坎地沙坦酯片原研药与仿制药的溶出曲线,并应用f_2因子法评价市售的8个仿制药与原研药的溶出曲线的相似性;应用Gastro Plus软件建立药物体内预测模型及体内外相关性,评价坎地沙坦酯片仿制药与原研药的生物等效性。结果:本研究确定的坎地沙坦酯的HPLC定量分析方法灵敏度高,干扰少,能高效实现对坎地沙坦酯的定量分析;筛选并优化了坎地沙坦酯片的溶出方法,通过对美、日、中三国的溶出度方法进行对比和研究,采用4种不同介质作为坎地沙坦酯片溶出介质,添加表面活性剂吐温20,确定其最佳的浓度为0.05%;在常规法中,pH 6.5介质中的溶出行为更能体现其在体内释放的优劣;溶出曲线相似性比较结果显示,有1个生产厂家的仿制药在3种溶出介质中表现与原研药溶出曲线相似(f_2大于50),有4个厂家仅在1种溶出介质中表现与原研药溶出曲线相似(f_2大于50),其余生产厂家的产品与原研药溶出曲线没有相似性。Gastro Plus软件模拟预测结果提示坎地沙坦酯口服后主要吸收部位为结肠,药物一般在5 h后到达该部位;坎地沙坦酯的渗透性和剂量不是影响其吸收的主要因素,其在体内的吸收主要受其有效粒子半径和颗粒密度影响。模拟预测结果显示,当以C_(max)和AUC为指标时,具有不同溶出特性的坎地沙坦酯片在体内生物等效性较差,目前国产的坎地沙坦酯片剂中仅有1种与原研药生物等效。结论:本文首次对坎地沙坦酯片剂与日本武田制药的原研片剂进行了一致性评价。本研究优化了坎地沙坦酯片的溶出方法,建立了坎地沙坦酯片溶出度的高效液相色谱测定方法,并用相似因子(f_2)法评价了其在4种不同介质中溶出曲线的相似性。应用Gastro Plus软件以C_(max)和AUC为指标,模拟预测了坎地沙坦酯制剂在体内的生物等效性。本研究对提高国产仿制药的质量具有重要的理论和实际意义。


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