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IGF2调控自噬在重度子痫前期胎盘组织中的表达和意义

刘宇辰  
【摘要】:子痫前期(preeclampsia,PE)是重要的妊娠期高血压疾病之一,一般发生于妊娠20周之后,患者的主要特征表现为高血压、蛋白尿,严重者可导致脑水肿、脑出血、肺水肿、胎盘早剥、胎儿生长受限(fetal growth restriction,FGR)、胎死宫内等并发症,是孕产妇及围产儿病死率升高的原因之一,甚至可直接导致10%-15%的孕产妇死亡。现有各种学说都不能完全阐明其原因及发病机制,目前比较公认的两阶段学说认为滋养细胞浸润异常,螺旋动脉重铸不良,胎盘血流灌注减少为子痫前期发病的第一阶段;进而出现器官受损,导致各种临床征象为发生第二阶段。近年来研究发现胎盘细胞自噬可能与子痫前期的发病密切相关。多种细胞传导信号参与细胞自噬调控,其中比较公认的是PI3K/Akt/mTOR(磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶)。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian Target of Rapamyc,m TOR)则对自噬泡的形成及成熟起抑制作用。BECN 1(Beclin1)基因是哺乳动物参与自噬的特异性基因,是PI3K复合物的组成部分。LC3为微管相关蛋白1和轻链3,LC3存在可溶型LC3-I以及膜结合型LC3-II两种形式,在自噬过程中LC3-I向LC3-II转化,LC3-II的含量与自噬体数量呈正相关关系。这三者均是重要的自噬相关蛋白,LC3-II、Beclin1更是被作为自噬标记蛋白。IGF2是一种主要在胚胎期表达的小分子糖蛋白。它具有促进细胞有丝分裂、促进分化,调节代谢和抗凋亡等作用。有研究显示在肿瘤组织中IGF2蛋白的异常表达与细胞过度自噬相关。目的:本研究拟检测IGF2蛋白及自噬相关蛋白m TOR、Beclin1、LC3-II在正常和重度子痫前期(severe preeclampsia,SE)胎盘组织中的表达及相互关系。方法:选择2015年07月至2017年02月在中国医科大学附属盛京医院产科分娩的重度子痫前期患者30例,选取同期分娩无合并症正常孕妇30例作为对照组。采用Western Blot及免疫组化SP法检测两组患者胎盘组织中IGF2蛋白及自噬相关蛋白的表达情况,透射电镜观察滋养细胞超微结构及自噬体形成。分析重度子痫前期胎盘组织中IGF2蛋白与自噬相关蛋白表达间的相互关系。结果:免疫组化结果显示IGF2、Beclin1、LC3-II、mTOR在SE组和对照组胎盘组织中都有表达。SE组IGF2的高表达率为30%,对照组IGF2的高表达率为56.67%,SE组的IGF2的高表达率明显低于对照组(P0.01);SE组m TOR高表达率为20%,对照组m TOR的高表达率为56.67%,SE组的m TOR的高表达率明显低于对照组(P0.01);SE组Beclin1的高表达率为76.67%,对照组Beclin1的高表达率为26.67%,SE组的Beclin1的高表达率明显高于对照组(P0.01);SE组LC3-II的高表达率为60%,对照组LC3-II的高表达率为16.67%,SE组的LC3-II的高表达率明显高于对照组(P0.01)。Western Blot方法对IGF2、m TOR、Beclin1和LC3-II在SE组和对照组表达的含量进行半定量。结果显示SE组IGF2的相对含量为0.48±0.16,对照组IGF2的相对含量为1±0.21、SE组IGF2的表达明显低于对照组(P0.05);SE组m TOR的相对含量为0.44±0.08,对照组m TOR的相对含量为1±0.26,SE组m TOR的表达明显低于对照组(P0.05);SE组Beclin1的相对含量为3.45±0.95,对照组Beclin1的相对含量为1±0.23,SE组Beclin1的表达明显高于对照组(P0.05);SE组LC3-II的相对含量为3.50±0.52,对照组LC3-II的相对含量为1±0.17、SE组LC3-II的表达明显高于对照组(P0.05)。采用Spearman相关分析方法,对SE组中,IGF2的阳性表达率与自噬相关蛋白的mTOR、Beclin1、LC3-II阳性表达率之间的相关性进行比较。IGF2与m TOR的表达率间的相关系数为0.440,P=0.015;IGF2与Beclin1的表达率间的相关系数为-0.417,P=0.022;IGF2与LC3-II的表达率间的相关系数为-0.539,P=0.002;表明IGF2与自噬相关蛋白表达强度间均存在相关性。透射电镜下可观察到重度子痫前期胎盘组织细胞质中典型的双层膜结构的自噬小体以及单层膜结构包绕着尚未分解完全的细胞器的自噬溶酶体的形成。结论:重度子痫前期的胎盘组织中细胞自噬活跃,SE胎盘组织中IGF2的异常表达可能与细胞自噬相关。SE胎盘组织中IGF2表达降低,可能通过m TOR通路调节,导致过度自噬参与子痫前期的发病。


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