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粉防己碱对豚鼠药物性耳肾损伤的拮抗作用及其机理的实验研究

安玉香  
【摘要】: 目的 许多药物在发挥其药理作用的同时都不可避免地对其他器官造成不同程度的损伤,而有些药物诸如链霉素(streptomycin,SM)、庆大霉素(gentamicin,GM)、水杨酸(salicylate acide,SA)等在临床中有着非常广泛的应用价值,却可同时损伤两个甚至多个器官,对机体的正常生命活动造成了重大影响。 氨基糖甙类抗生素(aminoglycosidic antibiotics,AmAn)以其高效的杀菌作用和较为广泛的抗菌谱受到了极大的重视和应用,特别是SM在抗结核等疾病中发挥了巨大的作用,随着现今结核发病率的提高,SM作为抗结核的第一线用药的作用愈发受到重视,但其严重的耳毒性(ototoxicity,OTX)和肾毒性(nephrotoxicity)对病人的生活质量及生命造成的重大影响仍然是临床的主要课题。GM是临床应用最广泛的药物,也具有严重的耳毒性和肾毒性。由于AmAn性肾病在中毒性肾病中占首位,众多学者对其耳毒性和肾毒性及其机理进行了长期研究,试图找到更好的防治方法,但有关其耳毒性和肾毒性的联合防护研究尚未取得确切的疗效。 非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)如阿司匹林等具有较好的解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用。还有研究证明该类药物具有抗肿瘤等诸多作用,但由于可引起各种不良反应,限制了NSAIDs在临床上的广泛应用,据临床观察NSAIDs引起的急性肾功能衰竭的可能性仅次于AmAn。SA作为非甾体类药物除对肝、肾等内脏有毒害作用外,还具有严重的耳毒性。有关NSAIDs的耳毒性已得到普遍重视,故常用来复制耳毒相关的药物模型,但该类药物的肾毒性目前尚未得到应有的重视,据董宗祈报道,由于该类药物很少单独使用,其肾损害的证据大多是间接的,在动 物体内复制病理模型仅部分成功。迄今为止,NSAIDS和肾损害之间的关系 尚不清楚,NSAIDS肾毒性的发生率也不清楚,但大部分学者指出NSAIDS 具有严重的肾毒性,目前比较公认的肾损害多为可逆性肾功能减退和功能 性急性肾功能衰竭*cute renal failure,ARF入可在停药后一年内自行恢复 预后较好,但重者可发生永久性肾损害,并发展成为终末期肾病knd stage renal disease,ESRD)导致死亡。有关NSAIDs的肾毒性目前还有争议,有统 计资料证明在药物不良反应中出现药物相关性血尿素氮(BUN)升高的发 生率在应用过NSAIDS者与未用者间无显著差别,但值得注意的是仅用血 尿素氮是否升高作为诊断NSAIDS肾毒性是否全面,在血尿素氮尚未超过 35mg/dl时肾脏是否已有损伤还有待证明。 如上所述,探讨SM下M3A等药物在造成听功能障碍时是否伴有肾功 能障碍是非常必要的,探索应用A毗n\NSAIDs药物时耳肾毒性的有效的 防护措施具有重要的现实意义和应用价值。 粉防己碱*etrandrine,Tet)是从粉防己科千斤藤属植物粉防己的根茎 中提取的一种双干基异喳咐类生物碱,粉防己的根在中国作为解热、镇痛。 抗炎药已有几百年的历史。到了1953年在粉防己根中提纯到许多生物碱, 其中最有效成分为粉防己碱,在此后的半个世纪研究过程中,发现了许多药 理作用,在临床应用过程中取得了良好的疗效。在缺血、缺氧等所致的器官 损伤中也显示出较强的保护作用,在药物造成的器官毒性损伤中所具有的 桔抗作用已开始受到关注,但有关SM、GM3A所致的耳毒性和肾毒性中是 否具有桔抗作用均未见报导。为此本研究拟以听觉脑干电反应*uditory brainstem resPonses,ABR)为耳毒性的监测指标,通过检测尿N-乙酚卜D氨 基葡萄糖耷酶(N吃cetylglucurode,NAG)活性、肾脏肌动蛋白(Achn)和转化 生长因子卡l(rnsforming ro毗 facor pl,TGF书l)蛋白表达水平、应用原 位末端标记检测法和肾脏形态学观察,探讨Tet在SM、GMJA所致的急性 耳肾损伤中的桔抗作用及其防护机制。 实验方法 二.动物分组、模型制备及测定项目 门)链霉素:将双耳ABR阈值S5dB健康白色红目豚鼠分为山正常对 ·2· 照组J2)Tet组JSM组M扫M+Tet组,于第 11天再次测定 ABR阈值后留 取尿标本和肾组织,测定尿NAG活性,用光镜、电镜观察肾组织学改变,用 免疫组化方法测定肾组织Achn表达水平的变化,用原位末端标记法检测 肾脏细胞凋亡情况。 K)庆大霉素:将双耳 ABR阈值 S 5 dB豚鼠 40只分为m正常对照组、 灶厂t组\阅GM组和时厂t+GM组,于第* 天再次测定 ABR阈值后留取尿 标本和肾组织,测定尿NAG活性,用光镜、电镜观察肾组织学改变,用兔疫 组化方法测定肾组织Achn和TGF 团蛋白表达水平的变化,用原位末端 标记法检测肾脏细胞凋亡情况。 橱)水杨酸:将两耳阈值均《sdB红色白目豚鼠分为Q)正常对照人 Tet组、侣扫A组和(形A+Tet组,于给药后 1/J’时在 /J’时/小时分别测定 ABR阈值后留取尿标本和肾组织,测定尿NAG活性,用光镜、电镜观察肾 组织学改变,用免疫组化方法测定肾组织 Achn和 TGF 团蛋白表达水平 的变化,用原位末端标记法检测肾脏细胞凋亡情况。 2.图象处理


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