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国人DVT与MTHFR基因多态的相关性及介入性防治方法的应用与研究

周玉斌  
【摘要】: 前言 深静脉血栓形成(DVT),特别是下肢深静脉血栓形成(LEDVT)是一种危害性大,并发症多,自然预后极差的常见病。如果处理不当,轻者可酿成下肢血栓形成后综合征(PTS),重者可因肺动脉栓塞(PE)而致死。但是,目前其病因尚未明确,而且临床尚无安全有效的治疗方法。因此,探索LEDVT的病因以及如何防治LEDVT及其PE等并发症已成为国内外临床研究中亟待解决的重要课题。 高同型半胱氨酸血症是静脉血栓形成的独立危险因素,而同型半胱氨酸代谢的关键酶—N~5,N~(10)-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的基因C677T、A1298C突变可使该酶活性显著降低,从而可引起高同型半胱氨酸血症。因此可以推测:亚甲基四氢叶酸还原酶基因的多态性有可能是LEDVT的危险因素,但是国外多宗关于MTHFR C677T与DVT相关性研究的结果却是莫衷一是,而关于国人LEDVT与MTHFR基因多态性的相关研究尚未见报道。由于LEDVT的发病率因地域、种族的不同而差异很大,而基因突变频率在不同的人种、地区也存在着很大的差异。因此,探讨我国人群的LEDVT与MTHFR基因多态性的关系将有助于揭示中国人群LEDVT的危险因素及分子遗传学机理,促进对LEDVT的有效防治。 长期以来,国内外尚无安全有效的方法来治疗LEDVT和预防PE的发生。内科全身溶栓治疗并发症多,疗效有限;外科手术治疗创伤大,且有诱发新生血栓形成的可能。九十年代以来,随着介入放射学的飞速发展,经皮血栓清除术,血栓消融术,经皮腔静脉滤器置入术,经皮静脉内支架置入术等相继应用于LEDVT与PE的临床治疗中,并获得了较好的疗效。从而开辟了防治LEDVT及PE的新途径。与传统治疗方法相比,介入治疗具有创伤小,并发症少,疗效显著等特点,因而在国外得到了迅速广泛的推广应用。 但目前治疗比DVT及PE所应用的血栓消融、血栓清除装置以及预防PE 的腔静脉滤器等器材均为价格昂贵的进口产品,国人难以承受,而且这些器 材在适应证及临床疗效方面尚存在很大的局限性,因而严重影响了在国内 的推广应用。因此,探索一条既符合我国国情,又安全有效的治疗LEDvT, 并能防止致命性PE发生的介人治疗新技术和新器材,已成为我国比DVT 及其PE治疗研究中巫待解决的新课题。 方法和结果 实验一LEDVT的诱因及与MTHFR基因多态的相关性研究 材料和方法 1.研究对象:经超声或静脉造影明确诊断的LEDvT患者73例,同时 选择109例本地区同年龄段健康者作对照。 2.研究方法:(l)分析LEDVT患者的诱因,并采用聚合酶链反应一限 制性片段长度多态性分析技术(PCR一RFLp)检测MTHFR c677T、A1298c 突变。(2)计算比DVT组和对照组、有诱因组和无诱因组MTHFR C677T、 A1298C基因型频率和等位基因频率,基因型比较和基因型H耐y一wein- berg平衡检测,应用SpSS10.0统计软件进行t检验、xZ检验、计算相关风险 值(odds ratio,OR)和95%可信区间(95%eonfidenee interval,95%CI)。 实验结果 1.有明确诱因者19例(占26%),下肢的创伤、制动在诱因中占多数 (15例,占78.9%)。 2.LEDvT组677竹、677cT基因型频率和T等位基因频率分别为 38.4%、49.3%和63%,明显高于对照组(分别为巧.6%、46.8%和39%。 犷=19.393,p0.01;x,=20.200,p0.01)。677,I’I’和677cT基因型的个 体比677 CC基因型的个体发生LEDVT的相对危险分别约高7或3倍 (OR。二7.503,95%可信区间为2.931一19.207;OR二=3.215,95%Cl为 1.391一7.434)。址DvT组与对照组MTHFR1298各基因型和等位基因分 布无差异(x,=3.533,p0.05;x,=0.100,p0.05),但129see 677ee基 因型的个体比1298AA 677CC基因型的个体发生LEDVT的相对危险约高 16倍(oR=16.500,95%el为1.353一201.290)。有诱因组和无诱因组中 MTHFR 677、MTHFR 1298各基因型频率分布无显著差异。 实验二LEDVT介入性治疗技术的临床研究 材料和方法 1.研究对象:LEDVT患者22例,其中男n例,女n例,年龄驼一77 岁,平均49.2土2.6岁。左下肢16例,右下肢5例,双下肢1例。其中累及 骼静脉13条,股静脉23条,胭静脉19条。LEDVT病程2天一2月,其中2 一10天15例,11天一l月3例,l月一2月4例。 2.研究方法:在下腔静脉置人滤器后,行经颈静脉骼股胭静脉造影,充 分了解血栓形成的部位及时期。在经导管局部抗凝一溶栓治疗的基础上行 经颈静脉骼一股静脉血栓清除术将血栓清除,如果局部有狭窄,则行相应部 位的经皮腔内血管成形术和(或)静脉血管内支架置人术等治疗,直至静脉 血流完全恢复。术后继续抗凝溶栓治疗一周,后改为口服抗凝治疗6个月。 实验结果 22例LEDvT患者经颈静脉血栓清除术均取得明显疗效。术后即刻完 全通畅21例,不完全通畅1例,治愈率为95 .5%,有效率为100%。术中术 后未发生症状性PE,术后随访3一53个月,平均19 .8士3.2个月(中位随访 期22个月)。仅1例于术后32天复发,再次治疗后通畅。静脉一期通畅率 为90 .9%,静脉二期通畅率为95.5%。4例患者随访中出现下肢的慢性水 肿,晨起时较轻,活动后加重,但无皮肤溃疡发生。


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