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核因子—κB活化对急性坏死性胰腺炎肺损伤作用的实验研究

左伟  
【摘要】: 目的 在呼吸系统疾病中,急性肺损伤(acute lung injury ALI)的治疗一直是临床工作中的一大难题,虽然经过医学工作者的努力,治疗方法和途径不断改进,患病率和死亡率依然居高不下。ALI是急性坏死性胰腺炎(Acute Necrotizing Pancreatitis,ANP)时最常见的并发症,临床上多达70%的ANP病人可以发生明确检测到的肺损伤,相当一部分病人进展为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome ARDS),是ANP病人早期死亡的主要原因。有研究表明,细胞因子的过度生成与ANP所导致的肺损伤密切相关,但目前ANP肺损伤的机制尚不十分清楚。核因子-κB(nuclear factor-kappaB,NF-κB)是Rel转录调节蛋白质家族的一员,包括p50、p52、p65、c-Rel、RelB等。NF-κB存在于细胞质以同源或异源二聚体形式与IκB结合而无活性,但某些刺激信号可以使IκB降解,NF-κB活化。NF-κB进入细胞核中与多种基因启动子的κB位点结合。因为NF-κB调节多种炎症基因如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6、8和诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide syntyase,iNOS)的表达,也因为这些基因在ANP时高表达,参与了ANP肺损伤的发病。一氧化氮(Nitric Oxide,NO)是一个具有自由基性质的生物信息分子和效应分子,它可参与体内多种生理和病理反应过程。NO是一种极其活跃的生物活性物质,高浓度状态下可抑制三羧酸循环和DNA复制中的关键酶,造成能量代谢障碍和DNA损伤。高水平的NO可导致大量的自由基和过氧化亚硝酸盐生成,造成细胞膜脂质化,细胞对氧介导的损伤敏感性增加,细胞DNA损伤,微血管通透性增强,进而导致肺损伤。近年来,随着对NO研究的深入,NO在ANP肺损伤发生、发展过程中的作用受到普遍的关注。越来越多的研究表明,NO在 ANP肺损伤的发病过程中起到关键性的作用。奥曲肤是一种半合成的生 长抑素的类似物,主要应用于ANP的治疗。一般认为奥曲肤治疗ANP的 显著疗效与抑制胰酶、消化液的分泌有关。奥曲肤的生理活性和对胰酶分 泌的作用及其在治疗ANP中的作用一直被深人的研究。但尚无关于治疗 ANP肺损伤的报道。本研究通过ANP模型,探讨1 .NF一KB活化在大鼠 ANP肺损伤发病机制中的作用。2 .NF一KB活化在大鼠ANP肺损伤发病 机制中对NO的作用。3.奥曲肤是否通过抑制NF一KB活化,在大鼠ANP 肺损伤发病机制中的起作用。 方法 ANP模型制备:雄性Wistar大鼠,体重200一2509。0.0011司/g体重胰 管内缓慢匀速注人5%牛磺胆酸钠建立大鼠ANP模型。对照组,胰管内缓 慢匀速注人等量0.9%生理盐水。实验第一部分,实验动物随机分组1.对 照组2.ANP组3.NF一KB抑制剂PDTC组:胰管内注人5%牛磺胆酸钠, 模型制备后,尾静脉注人PDTCO .0 lm岁g。各组动物分别在模型制备后3, 6,12小时,分批腹主动脉取血,切取胰腺和肺组织,待测,每时点10只。全 自动生化分析仪检测血清淀粉酶的变化。血气分析仪检测PaO:的变化。 胰腺组织、肺组织HE染色观察。免疫组化观察NF一KB抑制蛋白IKBQ、 NF一KB在肺组织的表达。实验第二部分,仍按上述方法建立大鼠ANP模 型。实验动物随机分组1.对照组2.ANP组3.NF一KB抑制剂PDTC组: 胰管内注人5%牛磺胆酸钠,模型制备后,尾静脉注入PDTCO .0 lm扩g。各 组动物分别在模型制备后12小时,分批腹主动脉取血,切取胰腺和肺组织, 待测,每时点10只。全自动生化分析仪检测血清淀粉酶的变化。血气分析 仪检测Pao:的变化。NO测定采用铜锌福还原比色法,测定NO牙/NO歹间接 反映NO水平。一氧化氮合酶(NOS)的测定亦采用比色法。胰腺组织、肺 组织HE染色观察。免疫组化观察诱导型(iNOS)在肺组织的表达。原位 杂交检测试剂盒检测NF一KB两5 mRNA在肺组织的表达。实验第三部 分,仍按上述方法建立大鼠ANP模型。实验动物随机分组1.对照组2. ANP组3.奥曲肤组:胰管内注人5%牛磺胆酸钠,模型制备后,尾静脉注人 奥曲肤0.01mg/g。各组动物分别在模型制备后12小时,分批腹主动脉取 血,切取胰腺和肺组织,待测,每时点10只。全自动生化分析仪检测血清淀 粉酶的变化。血气分析仪检测PaO:的变化。NO测定采用铜锌福还原比色 法,测定NO牙/NO至间接反映No水平。NOS的测定亦采用比色法。胰腺组 织、肺组织HE染色观察。免疫组化观察iNOS在肺组织的表达。原位杂交 检测试剂盒检测NF一KB两5 mRNA在肺组织的表达。 结果 1.血清淀粉酶、PaO:的变化:ANP组血清淀粉酶迅速升高,12小时达到 最高水平(8231 .20土848.70U/L)。而PDTC组虽仍明显高于对照组,但明 显低于ANP组。奥曲肤组虽然高于对照组(p0.05),但也低于ANP组。 ANP组Pa02迅速下降,12小时达到最低水平(80.70士8,05~Hg)。而 PDTC组虽仍低于对照组,但明显高于ANP组(p0 .05)。奥曲肤组虽然 高于对照组(p0.05),但也低于ANP组。2.No、NOs的变化:ANP组NO 升高,PDTC组虽然高于对照组,但也低于ANP组(71 .00土7 .03 umoFLvs 178.24士12.00 uxn0FL,p。.05)。奥曲肤组虽然高于对照组,但也低于 ANP组(奥曲肤组69 .49士6.04umoFL vs ANP组178.24土12.00 umol/L,p 0


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