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细胞周期调控因子CyclinD1、CDK4在肺腺癌、鳞癌中的表达及其临床意义

陈董明  
【摘要】: 前言 肿瘤的发生、发展及转移是一个涉及多方面、多因素、多阶段、复杂的演化过程。其中细胞周期素D1(Cyclin D1)和细胞周期素依赖蛋白激酶4(Cyclin-dependent kinase 4,CDK4)与癌变的关系十分密切,目前已在人类多种肿瘤中发现其蛋白质过表达。 CyclinD1是细胞周期素家族中的主要成员,基因定位于染色体11q13,调控细胞周期由G1进入S期。人类恶性肿瘤中,常常出现CyclinD1细胞周期调控蛋白的异常表达,导致肿瘤的发生发展。CDK4编码基因位于染色体12q,对调节细胞周期也起重要作用。在G1期末,CyclinD1与CDK4结合,可使视网膜母细胞瘤易感基因(retinoblastoma,Rb)的蛋白产物pRb磷酸化。在G0期和G1期,pRb表现为低磷酸化或去磷酸化,从而能阻止细胞周期进入S期。而由CyclinD1和CDK4结合所导致的pRb磷酸化可导致其失活,推动细胞周期的进程。 近年大量研究证实CyclinD1和CDK4在一些恶性肿瘤的发生、发展中发挥重要作用,并与这些肿瘤的预后有关。检测非小细胞肺癌(NSCLC)中CyclinD1和CDK4表达对研究其生物学行为以及探讨二者在恶性肿瘤的发生、发展中的作用可能有较重要的实际意义。本试验采用免疫组化方法研究CyclinD1、CDK4在肺腺癌、鳞癌中的表达状况,并探讨其临床意义。 实验材料与方法 一、实验材料 标本来源:收集中国医科大学附属第一医院胸外科1998年一 2002年的刀例肺癌手术标本,均经过病理确诊。男性54例,女 性23例;年龄37-78岁,平均61.2岁。肺腺癌36例、肺鳞癌41 例。分化程度:高分化23例,中分化ZI例,低分化33例。淋巴结 转移情况:N/3例,N/ 3例,Nf 例。并选取 10例同期肺良性病 变(肺结核3例、支气管扩张症7例)手术标本。所有标本均经 10%甲醛固定,石蜡包埋。所有肺癌患者术前均未行放疗、化疗。 主要仪器:英国产BRIGHT5040型切片机,格兰仕牌微波炉, OMMPUS-BHZ显微镜等。 试剂:即用型鼠抗人 CyclinD单克隆抗体由北京中山生物技 术有限公司提供,工作浓度1:50。鼠抗人CDK4单克隆抗体为美 国Santa Cruz公司产品,购自北京中山生物技术有限公司,工作浓 度为乙50。免疫组化试剂盒由北京中山生物技术有限公司提供。 DAB显色试剂及其他常规试剂由中国医科大学胸科实验室提供。 二、实验方法 S—P免疫组化染色:所有蜡块标本连续 5 urn切片一脱蜡一 灭活一抗原修复一免疫组化染色一复染一脱水一封片。 结果判定:CyclinDI以细胞浆和(或)细胞核出现棕黄色颗粒 为阳性,CDK4以细胞浆出现棕黄色颗粒为阳性。每例标本随机 观察10个高倍视野,各计数100个肿瘤细胞中阳性细胞所占的比 例。无明显阳性细胞为阴性(一厂阳性细胞数小于 20%为弱阳性 (十太阳性细胞数大于 20%为阳性(+十人其中弱阳性表达(+) 归人阴性(一)中。最终结果是由两位病理医师用双盲法分别观 察每例切片所获得的一致意见。 ·2· 统计学分析:采用卡方检验,P<0.05为差异有显著性统计学 意义,P北.of为差异有非常显著性统计学意义。 实验结果 1.CyclinDI.CDK4在肺良性病变组织中不表达,在肺腺癌\鳞 癌中,阳性表达率分别为 54.5%(42刀7)和 72.7呢(56/77),统计 学分析示二者在肺良性病变组织和肺腺癌、鳞癌间存在明显差别 (P<0.01)。42例 CyClinDI 阳性表达者,12例为细胞核阳性表 达,30例为细胞浆阳性表达。 L对77例肺腺癌、鳞癌的临床病理参数与CyclinDI的表达进 行研究,结果表明 CyclinD表达与患者年龄、性别、组织学类型等 均无明显关系。高、中、低分化程度的肺腺癌\鳞癌中CyclinDI的 表达率分别为30.4%门/23)、、47.6%(10/21)、75.8%(25/33),其 组间存在非常显著的差异(P<0.0*。在无淋巴结转移的肺癌 中,CyClinDI阳性率为41.9%门 *而有淋巴结转移的肺癌 中,其阳性率为 70.6%(24/34),两者相比有显著差异(P<0.05)。 CyclinD在细胞核和细胞浆阳性表达者,其淋巴结转移率分别为 83.3啪(10/12)和 46.7% (l/30),两者相比有显著差异(P<0. 05)。 3.CDK4表达与患者年龄、性别、组织学类型等均无明显关 系。高、中、低分化程度的肺腺癌\鳞癌中CDK4的表达率分别为 47.8的(JI/23)、71.4%(15/ZI)、90.9啪(30/33),其组间存在非 常显著的差异(P<0.01人在无淋巴结转移的肺癌中,C*K4阳性 率为53.5%汪3/43人而有淋巴结转移的肺癌中,其阳性率为85. 3%p904人两者相比有非常显著差异O<o.01人 ·3· 讨 论 细胞周期控制点*heck point)是细胞周期循序进展的关键部 位,决定着DNA复制及细胞分裂的起始与完成两个方面。由细胞 周期蛋白(Cyclin入细胞周期素依赖蛋白激酶CDK及其抑制因子 CKI组成的Cyclin-CDK-CKI系统共同构成了


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