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人乳头状瘤病毒和p53蛋白在鼻腔鼻窦肿瘤组织中的表达

包永新  
【摘要】: 前言 人类头颈部肿瘤中,鼻腔鼻窦肿瘤比较多发,组织形态上以内翻性乳头状瘤、鳞状细胞癌较为常见。目前,鼻腔鼻窦肿瘤,尤其是恶性肿瘤的发病机理尚不十分明确。 人乳头状瘤病毒(human papilloma virus,HPV)是一类环状双链DNA病毒,常常感染皮肤与粘膜上皮引起增生性病变。目前明确HPV分低危型和高危型两类,低危型为HPV6,11型等,高危型为HPV16、18、33型等,高危型HPV与人类肿瘤恶性转化关系密切。在过去10余年中,各方报道了鼻内翻乳头状瘤的HPV病因学研究,从19~76%的鼻内翻乳头状瘤病例中检测出HPVDNA片段,提示HPV感染和鼻内翻乳头状瘤的发生过程可能有关,且HPV11,16的感染可能与鼻内翻乳头状瘤的发生、发展及癌变有关。p53基因是一种肿瘤抑制基因,也是与人类多种恶性肿瘤发生发展关系最密切的基因之一。p53基因突变导致p53功能丧失,有癌变倾向的细胞将以无限增殖方式生存下去,其突变型产物p53蛋白则沉积在细胞内。目前关于p53基因与鼻腔鼻窦肿瘤关系的研究甚少。 本研究用免疫组织化学方法,对58例鼻腔鼻窦肿瘤和10例副鼻窦炎性粘膜组织标本进行了HPV16和p53蛋白检测,初步探讨HPV16感染和p53基因突变在国人鼻腔鼻窦肿瘤发生过程中的作用。 材料与方法 采用1996-2000年中国医科大学附属第一临床学院耳鼻喉 科住院病人存档的组织蜡块,鼻腔鼻窦恶性肿瘤25例,内翻性乳 头状瘤伴鳞状上皮不典型增生(癌前病变万例,内翻性乳头状瘤 24例,炎性粘膜(正常对照人0例,术前均未行放疗或化疗。 上述石蜡包埋的组织标本常规切片脱蜡后,采用免疫组化方 法(H步法)进行 P53蛋白染色。热修复抗原,3%Hp。液灭活内 源性酶后,使用 A试剂(鼠抗人 P53蛋白单克隆抗体)和 B试剂 (羊抗鼠 IgG生物复合剂厂DAB显色后复染,封片。PBS液代替 A试剂作空白对照,试剂盒内提供的切片作阳性对照。光学显微 镜下观察,P53蛋白表达阳性是细胞核内有棕黄色颗粒沉着。同 法使用A试剂(鼠抗HPV16单克隆抗体)和B试剂(羊抗鼠IgG 生物复合剂)进行HPV16抗原染色。HPV16抗原阳性是细胞浆 内有棕黄色颗粒沉着。 结 果 炎性粘膜和内翻乳头状瘤中无P53蛋白阳性反应。恶性肿瘤 和内翻乳头状瘤伴鳞状上皮不典型增生的p53蛋白表达阳性率分 别为56.0阮O4人5)和M.5阮k万八二组间无显著差异(P>0. 05X对比前两者差异显著(均P<0.01人恶性肿瘤中不同性别。 吸烟嗜好及发病类型的P53蛋白表达阳性率无统计学差异,均P >0.05。14例鳞癌中高、中、低分化三组间的 P53蛋白表达阳性 率差异无显著性口>0.05人 内翻乳头状瘤和内翻乳头状瘤伴鳞状上皮不典型增生的 HPV16感染率分别为 62.5%(15o4)和 66.7防(6/9),高于恶性 ·2· 月瘤的24.0啪(6/25),差异显著(分别P<0.01,P<0.05),前二 组间的**W6感染率无显著性差异u>0.05太炎性粘膜中无 HPV16感染。 p53蛋白和 HPV16同时阳性者在内翻乳头状瘤伴鳞状上皮 不典型增生中占33.3%门乃厂明显高于恶性肿瘤难.0%)和内翻 性乳头状瘤N例人 讨 论 鼻腔鼻窦肿瘤的发病过程十分复杂,其确切机制尚不明确。 目前,人类乳头状瘤病毒(HPV)与P53基因及其产物P53蛋白的 研究是肿瘤研究领域中的热点,二者在人类上呼吸道肿瘤中均具 有较高表达。 一、HPV感染与鼻腔鼻窦肿瘤的关系 人类乳头状瘤病毒是一双链DNA病毒,其主要蛋白E6、E7 与病毒细胞转化功能及致癌性有关。HPV只感染人的皮肤和粘 膜上皮细胞,大多数位于良性病变中,但恶性肿瘤中也已有发现。 迄今,发现有90余种HPV亚型,明确HPV16,18,33等型为高危 型,HPV6,11等型为低危型。低危型 HPV6,11的感染具有一定自 限性,在体内可以自行消失,但高危型HPV16,18型会持续存在, 最终导致上皮细胞的恶性转化。另外,HPV16,18型病毒基因组 整合人宿主细胞后可以表达如 E6、E7肿瘤蛋白等,这些肿瘤蛋白 极易与P53蛋白、他蛋白结合,中和二者抑制细胞生长的功能。 所以高危型HPV感染后可能存在潜在的致癌危险性。 过去10余年的研究结果提示HPV感染和鼻内翻乳头状瘤的 发生过程可能有关,然而关于鼻腔鼻窦恶性肿瘤与HPV感染相关 性的研究国内外报道较少。本实验用免疫组化方法对25例鼻腔 鼻窦恶性肿瘤,24例内翻乳头状瘤及9例内翻乳头状瘤伴鳞状上 ·3· 皮不典型增生,10例炎性粘膜组织标本进行了HPV16结构抗原 的检测,结果内翻乳头状瘤和内翻乳头状瘤伴鳞状上皮不典型增 生的 HPV感染率分别达 62.5%和 66.7%,表明 HPV可能是乳 头状瘤的主要致病因素。两组的HPV16感染率无统计学差异,提 示高危型HPV对内翻乳头状瘤的恶性转化过程可能无直接诱导 作用,还需要与宿主细胞癌基因激活、抑癌基因失活协同发挥作 用。恶性肿


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