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CD_(44)V_6、MMP-9在脑转移瘤及恶性胶质瘤中的表表及意义

陈松  
【摘要】: 前言 人类中枢神经系统中最常见的恶性肿瘤是脑胶质瘤和脑转移瘤。由于它们呈侵袭性生长,使得临床治疗困难,是导致病人死亡的主要原因。 目前的研究表明,恶性肿瘤的侵袭及转移呈三步曲机制:1.瘤细胞粘附细胞外基质(ECM);2.局部基质被瘤细胞分泌的蛋白酶所降解;3.瘤细胞伸出伪足向被降解的基质区域运动。肿瘤细胞通过上述三步骤完成其突破宿主细胞外基质屏障,造成侵袭及转移的结果。 细胞粘附因子CD44的变异型(CD_(44)V_6)与人类恶性肿瘤的发生和转移有关。而基质金属蛋白酶(MMPs)在肿瘤的侵袭、转移中的作用也越来越受到人们的重视。 目前国内外有关脑肿瘤组织中CD_(44)V_6、MMP-9表达的研究报道尚不多见。为了进一步研究CD_(44)V_6及MMP-9在脑肿瘤组织中的表达,探讨其临床应用意义,我们进行了免疫组化检测。 实验材料与方法 1.临床资料 选用中国医科大学附属一院神经外科2000年3月至2003年12月手术病理证实的脑转移瘤25例,同期手术病理证实的胶质瘤(WHOⅢ~Ⅳ级)30例,良性脑肿瘤25例。10例在脑外伤手术内减压中切除的脑组织作为正常对照。 2.免疫组织化学试剂 一抗单克隆抗体为鼠抗人CD_(44)V_6、MMP-9均购于北京中山生物技术有限公司。免疫组织化学染色采用S-P法,S-P试剂盒为北京中山生物技术有限公司产品。分别用已知的阳性切片作阳性对照,用PBS代替一抗作阴性对照。 3.染色方法为常规SP法。 4.结果判定标准。 在200倍显微镜下观察细胞膜细胞浆,如出现黄色、棕黄色染色为阳性 细胞,计数5个高倍视野,阳性细胞数小于5%者为“一”;阳性细胞数5- 50%者为“+”:阳性细胞数大于50肠者为“‘”。 5.统计学处理 采用SPSS .10软件进行xZ检验及相关性分析。 结果 MMP一在正常脑组织中未见明显染色;在良性脑肿瘤组织中阳性率为 24%呈低表达;在胶质瘤组织中阳性率为86.67%呈高表达,主要在侵袭边 缘瘤细胞和血管基底膜上及内皮细胞胞浆见阳性染色;在脑转移瘤中阳性 率为88%呈高表达。脑转移瘤与胶质瘤MMP一的表达率无差异P0.05。 而两者与正常脑组织和良性脑肿瘤组织的表达率有明显差异P0.05。 CD44V6仅在脑转移瘤组织中呈阳性表达,阳性率为52%。在正常脑组 织、良性脑肿瘤及胶质瘤组织中不表达,统计学上有明显差异。 讨论 肿瘤的侵袭、转移是瘤细胞与宿主间复杂、多步骤相互作用的结果。而 粘附是前提条件。粘附分子CD44广泛存在于细胞表面,是一类跨膜糖蛋 白,它能与细胞外基质(ECM)中的透明质酸(HA)结合,参与细胞重建、迁 移,扩增细胞间隙、炎症反应和肿瘤的发生、发展等许多生理、病理过程。其 变异体CD44V6与甲状腺癌、乳腺癌、结肠癌等恶性肿瘤的发生及转移密切 相关。 uH等研究发现,CD44V6仅在脑转移瘤中表达,而在胶质瘤及正常脑组 织中不表达。这提示CD44V6与恶性肿瘤的转移过程密切相关。本组实验 得到了与之相类似的结果。提示我们CD44V6作为淋巴细胞的归巢受体,可 通过与远端血管及淋巴管内的配体集合,使形成转移的癌细胞获得更稳定 的结合,集落式生长,从而逃避人体免疫系统的识别和杀伤,产生免疫逃逸, 形成转移瘤。CD44V6作为透明质酸的主要受体,能连接细胞基质中的纤维 连接蛋白、层粘连蛋白、I型胶原和透明质酸分子,以及与骨架蛋白相结合, 参与细胞伪足形成,引起细胞形态和游走性的改变,为肿瘤细胞的浸润转移 奠定了基础。CD44v6在脑转移瘤组织中的异常表达与其浸润转移关系密 切,而脑胶质瘤极少发生脑外转移,这是众所周知的,其生物学原因尚不清 楚。而本组实验结果,C巩V6在胶质瘤中不表达,也许可以从生物学角度 解释罕有颅外转移的原因。 因此我们认为CD44 v6在肿瘤的转移过程中起作用,可以作为转移表 型。C凡v6表达的检测有可能在病理学诊断中起辅助作用,以帮助我们区 分颅内原发肿瘤还是转移瘤。 恶性肿瘤侵袭过程中,瘤细胞与细胞外基质(ECM)中无形基质粘附后 使相关组织分泌基质降解酶,致局部正常脑组织被降解,形成局部侵袭生 长,在这个过程中常伴有血管的重塑和正常脑组织的破坏。而基质金属蛋 白酶(MMPs)正是其中一类重要的酶类。 Nakan。等研究发现MMP一的基因转录表达水平与肿瘤的恶性程度密 切相关。本组实验以免疫组化方法测量了良性肿瘤、胶质瘤(111,W)与脑 转移瘤三者MMP刁的表达强度,并以正常脑组织作对照。得出类似结果, 即随着肿瘤恶性程度的提高,MMP一的表达增强,在胶质瘤(111一W)与脑 转移瘤两者之间,MMP一的表达强度无明显差别。而与良性肿瘤有明显差 别P0.01,该结果提示MMP一在肿瘤的侵袭中发挥作用,主要体现基质 降解表型,作为脑肿瘤的恶性表型可帮助病理诊断,指导临床治疗。 另外有学者发现组织的蛋白降解和勃附分子整合素(inte护n)结合的 相互协调是恶性肿瘤细胞穿越基质的最有效手段。Yu等认为CD料V作为 MMP一在细胞表面的附着点,以确保CD44介导的肿瘤浸润机制。CDov6 对M


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