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诱导型一氧化氮合酶,硝基酷氨酸在胃癌组织中表达与细胞凋亡的关系

李隆钢  
【摘要】: 前言 胃癌是在我国发病率和死亡率均占第一位的恶性肿瘤。最近的一些研究发现,一氧化氮(Nitric Oxide,NO)在胃癌的发生和发展中起到重要作用。 NO是在NO合成酶(Nitric Oxide,NOS)催化下,由L-精氨酸氧化后生成的。NO在体内经氧化作用生成硝酸盐和亚硝酸盐。在特定的条件下,NO可以形成一种强力氧化物-过氧化亚硝酸盐(Peroxynitrite,ONOO~(2-)),其降解后产生一种活性氢氧根自由基(HOONO~-),对细胞有毒性作用。过氧化亚硝酸盐和其降解产物将导致脂质的过氧化,以及导致调节酶功能及信号传导的酪氨酸分子的硝酸化,所有这些都将导致细胞的损伤。 NOS在组织中存在的形式是一族相关的但结构又有差异的同分异构体,即内皮型一氧化氮合酶(endothelial Nitric Oxide Synthase,eNOS),神经型一氧化氮合酶(neural Nitric Oxide Synthase,nNOS),还有诱导性一氧化氮合酶(inducible Nitric Oxide Synthase,iNOS)。eNOS和nNOS催化产生的NO水平较低,参与人体正常的生理反应,而iNOS则广泛存在于体内很多类型的细胞中,在病理条件下,一经诱导将产生大量的NO。大量的NO不但导致组织损伤、引发细胞的毒性作用,而且对细胞的生长和细胞的凋亡具有重要的调节作用。iNOS的诱导剂包括内毒素、γ-干扰素、白介素-1、TNF-α等。有研究证明,幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)能够诱导炎症因子,如:IL-1,IL-6,IL-8,TNF-α的产生,而这些因子又能够影响iNOS的表达,人胃感染H.pylori后,胃癌的发生率增加了4-9倍,有超过60%的胃癌患者感染H.pylori。 以前的许多研究发现iNOS在肿瘤生长,浸润,和转移方面起到重要作用。许多肿瘤都表达iNOS。iNOS来源的NO即能抑制又能促进肿瘤的发展。这些相互矛盾的双重作用共同影响了肿瘤的临床病理和生物学特性。然而,在胃癌的发展过程中,iNOS起到的是抑制还是促进作用还没有明确报道。为此,本实验采用免疫组化的方法检测iNOS在胃癌组织中的表达和NO氧化反应的终产物之一-硝基酪氨酸(NT)在胃癌组织中的表达,并 通过检测胃癌组织中细胞凋亡与iNOS和NT的表达的关系来探讨训os的 表达与胃癌临床病理特点的关系,同时检查了H.刀肠ri感染对iNos的影 响,为阐述NO在胃癌发展中的作用提供实验依据。 方法 实验组66例胃癌标本和对照组10例正常胃组织均来自中国医科大学 附属第一医院肿瘤科胃癌手术标本,男性36例,女性30例,平均年龄57岁 (年龄范围29一78岁),所有的研究标本都经过了大体和镜下检查,分化不 良型腺癌36例,分化型腺癌30例。所有研究对象在手术前均未接受化疗 和放疗。,rNM分期按照1997年UICC标准。用改良的McM通en’s染色对 胃组织的H.p郊ori感染进行检查。用免疫组化的方法探查iNos,NT在胃 癌组织和正常胃组织中的表达,为了检测胃癌组织中癌细胞的凋亡情况,实 验组和对照组病例均行脱氧核搪核昔酸末端转移酶介导的缺口末端标记 (钧NEL)染色。 结果 改良McM以len’s染色结果发现,H. pylori感染在胃癌组织中的发生 率为68 .18%,H.州口ri感染与iNOS的表达明显相关。免疫组织化学染色 显示,胃癌细胞中表达iNOS占62%,iNOS的表达水平与胃癌病期呈正相 关,其中,直径大于scm、TNMlll,W期的肿瘤、浸润深度为竹/T4及淋巴结 转移阳性的肿瘤,iNOS表达多呈强阳性,而与年龄,性别,组织分型, uuren’s分型及Bo~a皿分型差异不显著。McNemar统计学分析证实, iNOS和NT的表达呈正相关(P二0.25)。,rU NEL检测结果证明,66例标本 中,癌细胞凋亡的发生率为O一8.9%,均值为2.69%土2.61%,凋亡在中 高水平NT表达的肿瘤中的凋亡指数为4.09%土2.57%,明显高于阴性或 低表达NT的肿瘤(0.79%士0.95%),M~一场飞itneyU检验亦证实,两者 之间差异显著(P0 .001)。Sp即田man等级相关分析显示凋亡指数和NT表 达评分之间呈明显正相关(r二0.718,P0.001)。 讨论 在过去的二十年里,研究发现,NO在肿瘤的发生和发展方面具有重要 的作用,对于NO的研究有可能揭开胃癌研究的新领域。本研究检查了iN- 05和NO氧化反应的终产物之一一硝基酪氨酸在胃癌中的表达,及其与胃 癌细胞凋亡之间的关系。 本实验结果表明,武05随着TNM分期的进展,淋巴结转移,肿瘤大小 和浸润深度而表达增加,既病期越晚,表达率越高,汹Os对胃癌的侵袭和进 展起到上调作用。肿瘤来源的班Q在肿瘤细胞的增殖,生存,转移和侵袭方 面表现了一种NO介导的多重作用。NO能够通过促进肿瘤细胞的转移,侵 袭和血管生成能力来刺激肿瘤的生长和转移。本实验还证明了H.刀lori 感染与胃癌组织里训05表达明显相关,提示H.尸了10“感染影响iNOS在胃 癌中的表达。 据报道,训05在很多肿瘤中均有表达。Jenkins等首先报道,人恶性肿 瘤细胞的水OScDNA片段转染鼠体细胞后出现了肿瘤的迅速增长现象。上 述实验也支持A血bS等的研究结果,在异种移植肿瘤细胞里,NO介导的 VEGF的上调与增加的血管密度一致。血管的增加不仅能促进肿瘤生长, 而且能提高肿瘤侵袭和转移的能力。距原发肿瘤?


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