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肿瘤坏死因子-α增强内皮素肾血管收缩作用的研究

闻颖  
【摘要】: 目的 肝肾综合征(HRS)是重症肝病晚期发生的严重并发症,预后很差。尽管此时肾脏发生了严重的功能障碍,却仅有相对轻微的病理损伤。因此普遍认为肾血管收缩引起的肾血流量锐减是HRS发生的主要因素。然而引起HRS肾血管收缩的机制尚未明确。临床研究证明:重症肝炎患者血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平明显升高。因此探讨TNF-α在HRS发病中的作用已日益受到重视。最近在细胞体外培养中发现:TNF-α能增强肾小球前小动脉平滑肌细胞内Ⅰ型1,4,5-三磷酸肌醇受体(IP_3R)蛋白和mR-NA的表达;TNF-α也可增加细胞外Ca~(2+)内流。上述机制可促进肾血管收缩,减少肾血流。因目前尚未建立HRS动物模型,故为了排除血浆中其它血管活性物质对血管舒缩活性的干扰影响,本研究应用肾脏离体灌流技术(IPK),体外灌流正常大鼠的离体肾脏,观察用TNF-α预灌流后,肾血管对内皮素(ET)反应性的变化及肾组织中Ⅰ型IP_3R的表达。 材料与方法 实验动物为健康雄性Wistar大鼠,制备离体肾灌注模型后,随机分成6组:30分钟平衡期过后,各组处理如下:1.A组:Kreb's液灌流90分钟,加ET刺激;2.a组:Kreb's液灌流90分钟,不加ET刺激;3.B组:含1μg/L TNF-α的Kreb's液灌流90分钟,加ET刺激;4.b组:含1μg/L TNF-α的Kreb's液灌流90分钟,不加ET刺激;5.C组:含10mg/L肝素的Kreb's液灌流90分钟,加ET刺激;6.c组:含10mg/L肝素的Kreb's液灌流90分钟,不加ET刺激。应用IPK技术,恒量灌流大鼠的离体肾脏,在多导生理记录仪上连续记录肾脏灌注压的改变。灌流结束时,肾标本称重后,立即用4%的多聚甲醛固定24小时,石蜡包埋。常规HE染色,显微镜观察各组肾脏组织是否有形态改变及器质损伤(如坏死)。对a、b、c三组的石蜡切片标本行免疫组化(过氧化物酶方法),检测Ⅰ型IP_3R蛋白。DAB显色后,有棕褐色颗粒着色的细胞为阳性细胞。 结果 1.平衡期过后,将,rNF一a(1林扩L)和肝素(10m扩L)加人灌注液中进行 灌流时,灌注压仍保持在基础灌注压水平,无明显改变;而用5卜岁LTNF一仪 进行灌流时,基础灌注压曲线呈斜型上升(图3)。 2.A组(对照组),在2 IunoFL ET刺激下,肾灌注压迅速升高,高出基 础灌注压47士9~Hg;B组用TNF一创1林扩L)预灌流后,ET刺激,肾灌注 压明显升高,高出基础灌注压97*36~Hg(图1、表1);C组用肝素预灌流 后,、ET刺激,肾灌注压仅仅略有升高,高出基础灌注压n土6mmHg(图2、 表2)。 3.免疫组化检测I型IP3R:b组与a组相比棕褐色颗粒着色的阳性细 胞明显增多;c组与a组相比棕褐色颗粒着色的阳性细胞无明显减少(表 3)。 结论 1.TNF一。可增强内皮素(ET)的肾血管收缩作用。 2.TNF一。可增强肾小球系膜细胞和血管平滑肌细胞I型IP3R的表达。


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