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TGF-β_1基因第10密码子多态性和SRD5A2基因V89L多态性在前列腺癌和前列腺增生症中的作用

李振华  
【摘要】: 前言 在男性中前列腺癌的发病率占第三位,但是病因仍不清楚。前列腺癌的发病率有着显著的种族差异,这些差异是多种因素作用的结果,如基因易感性和环境因素。人类有两种5α-还原酶,Ⅱ型5α-还原酶由SRD5A2基因所编码,主要在生殖器皮肤和前列腺组织中表达,调节前列腺的生长和发育。SRD5A2基因含有两个常见的单核苷酸错义突变-V89L多态性和A49T多态性。V89L替代导致5α-还原酶活性下降了30%,A49T突变导致5α-还原酶的活性增高了5倍,文献报告这两个基因多态性可能与前列腺癌的发生和发展有关。转化生长因子-β_1(transforming growth factor β_1,TGF-β_1)是一种多肽生长因子,由TGF-β_1基因所编码。TGF-β_1信号途径的分子的基因突变在疾病的发生中有重要作用,尤其是癌。在前列腺癌细胞中有TGF-β_1信号途径的一些缺陷,恢复前列腺癌细胞中TGF-β_1信号途径的后能够通过抑制细胞的增殖抑制体外肿瘤细胞的生长;TGF-β_1还能够抑制细胞生长、增加Ⅰ型胶原蛋白的产生,在前列腺增大过程中可能作为一个细胞外基质的调节因子。因而TGF-β_1基因的变化可能在前列腺癌和前列腺增生症的发生和发展过程中发挥作用。TGF-β_1基因第10号密码子多态性导致了亮氨酸被脯氨酸所替代,改变了信号肽引导蛋白通过内质网运输的能力,从而影响了TGF-β_1的表达和功能,TGF-β_1基因第10号密码子多态性与多种疾病有关。本研究采用病例-对照研究方法分析了本土的日本人群中SRD5A2基因A49T和V89L多态性以及TGF-β_1基因第10号密码子多态性在前列腺癌和前列腺增生症中的作用。 实验分为两个部分:1.PCR-RFLP法检测前列腺癌、前列腺增生症和正常老年男性中SRD5A2基因A49T和V89L多态性;2.ARMS-PCR法检测前列腺癌、前列腺增生症和正常老年男性中TGF-β_1基因第10号密码子多态性。分析这些基因多态性与前列腺癌和前列腺增生症患病风险的关系以及与前列腺癌病理特点的关系。 实验材料和方法 一、实验对象: SRDSAZ基因多态性研究共包括773例,包括302例前列腺癌、228例 前列腺增生症和243例男性对照。TGF一p,基因第10号密码子多态性研究 共包括873例,包括351例前列腺癌、221例前列腺增生症和303例男性对 照,对照组男性为参加年度体检的健康志愿者。前列腺癌的病理分级根据 参照WHO标准和Gleason评分制订的日本泌尿外科学会和日本病理学会 前列腺癌临床和病理研究规范。前列腺癌病人临床分期根据翎M分期标 准和Whi恤or(。一Jewett分期标准。 二、实验材料 1.主要仪器:ABI PRISMTM 310基因分析仪、电泳仪、PCR扩增仪、深低 温冰箱、孵育箱、高压灭菌器、高速低温离心机、干热灭菌器、混合器、微量加 样器。 2.主要试剂:琼脂糖凝胶、1 0 x PCR缓冲液、25mM MgCI:、ZmM dNTP,、 Ampli一Taq肠工d⑧DNA聚合酶、ABI PRIsM⑧BigDyeTMTe而nator Cyele测序 试剂盒、QIAa:np DNA Blood Mini试剂盒、限制性内切酶Rsal和Mwol。 三、实验方法: 采用QIAamp Blood Mini试剂盒或者标准的蛋白酶份苯酚一氯仿法提 取血液DNA。SRDSAZ基因多态性的检测采用PCR~RFLP法,PCR扩增后, 对于V89L和A49T多态性的PCR产物,分别用10u的限制性内切酶Rsal 和Mwol消化过夜后以含有澳化乙锭的3 .5%的琼脂糖凝胶进行电泳判断 基因型。当V等位基因存在时,122 bp的PCR产物被消化成89 bp和33 bp 的两个片段。当T等位基因存在时,124 bP的PCR产物被消化成89bp和 35bp的两个片段。TGF一p,基因第10密码子基因多态性的检测采用 ARMS一PCR法。PCR扩增后用含有溟化乙锭的2.0%的琼脂糖凝胶进行电 泳判断TGF一p,基因型。 各组之间和前列腺癌病人各亚组之间的基因型频率以及Hardy一wein- berg平衡分析采用2 x3和 3 x3精确表法。采用多因素fogistic回归模型 计算年龄校正的风险度和95%可信区间,根据V等位基因的数目将LL、VL 和VV基因型定为0、1和2,用fogisti。回归模型计算三种基因型的风险趋 势。P0.05时认为有统计学意义,所有P值均为双侧。 结果 前列腺癌、前列腺增生症和对照组之间的平均年龄无显著性差异(P 0.05),三组的基因型分布均符合Hardy一Weinberg平衡。 1 .SRDSAZ基因多态性:对于A49T多态性,所有的实验对象都携带AA 基因型。前列腺癌病人与对照组之间以及前列腺增生症病人和对照组之间 的V89L多态性基因型分布没有显著性差异(P二0.071和0.219)。携带 VL和VV基因型的男性与携带LL基因型的男性相比患前列腺癌的风险显 著升高(a0R=1 .67,95%Cl二1 .00一78,p=0.048和a0R=一70, 95%CI二1.052.73,P二0.03)。与携带LL基因型的男性相比,携带vL 和VV基因型的男性患前列腺增生症的风险没有显著升高(P二0.109和 0.555)。对于不同分级和分期的前列腺癌病人,其基因型分布没有显著性 差异(P二0.796和0.372)。采用前列腺癌病人的中位年龄(72岁)将其 分为两组,年龄大于72岁的和年龄为72岁和72岁以下的前列腺癌病人之 间的基因型分布没有显著性差异(P二0.878)。 2.TGF一p;基因第10密码子基


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