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谷胱甘肽和牛磺酸对汞致肾损伤的影响及其机制探讨

于佳明  
【摘要】: 目的 汞是一种古老毒物,是广泛分布于环境中的毒性金属。本世纪五十年代后期,汞的毒性研究受到普遍重视。随着各种新技术手段的应用,它对人体健康影响的研究获得重大进展。但是,尽管已知汞和汞化合物对人类机体所造成的重大危害,可目前科学技术水平尚未足以使人类研制出汞和汞化合物的同效或高效无毒替代物,它们在医药、农业和工业上仍有很广泛的用途,人类现在仍然没有摆脱汞污染对其健康的危害。大量的临床观察和动物实验已证实汞或汞化合物的神经毒性、生殖毒性、胚胎毒性和免疫毒性,但肾毒性的研究资料相对较少。为此,本研究以氯化汞为研究对象,从谷胱甘肽(Glutathione,GSH)和牛磺酸(Taurine,Tau)对汞致急性肾损伤的影响,谷胱甘肽和牛磺酸对汞致肾氧化损伤影响,汞致肾细胞凋亡的量效关系,谷胱甘肽和牛磺酸对汞致肾细胞凋亡的影响四方面,初步探讨谷胱甘肽和牛磺酸对元机汞肾损伤影响及其机制。 方法 1.GSH和牛磺酸对汞急性肾毒性影响的实验研究 按体重将Wistar大鼠32只,雌雄各半,随机分为4组。对照组皮下注射5ml/kg体重的0.9%生理盐水,单纯染汞组皮下注射2.5mg/kg体重的HgCl_2溶液,GSH和牛磺酸组于注射相同剂量HgCl_2前2小时分别腹腔注射3mmol/kg体重的GSH溶液和4mmol/kg体重的牛磺酸溶液。测定尿NAG、ALP和LDH活性,尿汞、尿蛋白和尿肌酐含量;腹主动脉采血,分离血清,测定BUN含量,切取肾皮质测定其汞含量。 2.GSH和牛磺酸对汞致肾氧化损伤影响的实验研究 Wistar大鼠32只,随机分为对照、HgCl_2、GSH+HgCl_2和牛磺酸+HgCl_2四组。对照组皮下注射0.9%的生理盐水,HgCl_2组皮下注射2.5mg/kg体重的HgCl_2溶液。GSH+HgCl_2和牛磺酸+HgCl_2组于注射相同剂量HgCl_2前 2小时分别腹腔注射3~Fkg体重的GSH溶液和4~。Fkg体重的牛磺 酸溶液。测定尿汞、尿肌配含量;切取肾皮质,测其汞含量,肾组织匀浆测定 MDA,GSH和GSH一PX的含量。 3.汞致肾细胞凋亡的量效关系研究 昆明种小鼠32只,随机分成4组。第1组为对照组,腹腔注射容量为 0.Zml/10g的0.9%的氯化钠溶液;第24组小鼠在相应时间内分别腹腔注 射0.75m岁吨,1 .smg/kg,3.omg/kg的氯化汞溶液。24小时后处死,剥离出 两侧肾脏,取右肾皮质两块,较大块用10%中性福尔马林固定,制备石蜡切 片,免疫组化法检测bcl一2和bax凋亡相关基因表达;较小块约1~3用 2.5%戊二醛磷酸盐缓冲液固定,制备透射电镜标本,观察凋亡细胞形态。 取左肾皮质,制备单细胞悬液,用70%乙醇4℃固定,PI染色,流式细胞仪进 行凋亡细胞百分数分析。 4.GSH和牛磺酸对汞致肾细胞凋亡的影响 32只昆明种小鼠,随机分成4组。对照组小鼠腹腔注射容量为0.ZmF 109的0.9%的氯化钠溶液,单纯染汞组小鼠在相应时间内腹腔注射 3.om群kg的氯化汞溶液。两干预组于注射相同剂量HgC12前2小时分别腹 腔注射3mmoFkg的GSH溶液和4mmoFkg牛磺酸溶液。测定指标和方法 同第三部分。 结果 1 .GSH和牛磺酸对汞急性肾毒性影响 与对照组比较,H邪12染毒组尿NAG,ALP,LDH活性显著升高,尿蛋白、 BUN、尿汞、肾汞含量明显增加。预先投予GSH和牛磺酸后,可使汞染毒大 鼠尿NAG和ALP活性、尿蛋白和BUN含量均较H邪12染毒组显著减低; GSH组尿汞显著低于单纯染汞组,而牛磺酸组尿汞、肾汞与汞染毒组比较 差异则无显著性。 2 .GSH和牛磺酸对汞致肾氧化损伤影响 与对照组比较,H夕2组尿汞、肾汞、肾MDA的含量和肾GSH一Px水平 明显增加。预先投予GsH和牛磺酸,可使汞染毒大鼠肾MDA含量均较 HgC12染毒组显著减低;肾GSH一入水平既显著高于对照组,也显著高于 H邪12组。GSH组尿汞显著低于H邪12组。 3.汞致肾细胞凋亡的量效关系 3.1透射电镜观察 对照组小鼠肾近曲小管细胞形态规则,细胞界限清晰,细胞核圆且居 中,胞质内含线粒体较多,核仁明显,游离面有微绒毛密集排列而成的刷状 缘清晰可见,细胞基底膜连续光滑,有质膜内褶和纵向排列的线粒体,线粒 体峪清晰。低剂量汞组胞质有少量空泡形成,线粒体排列略紊乱,多数蜡溶 解,微绒毛排列整齐清晰,核稍有皱缩,染色质边聚。中剂量汞组细胞核皱 缩,染色质边聚,表面微绒毛紊乱,滑面内质网扩张。高剂量汞组微绒毛排 列更加紊乱,染色质聚集成块,核膜模糊,胞质大面积溶解,吞饮泡扩张增 大,核破碎释放出凋亡小体,凋亡小体被临近细胞吞噬。 3.2流式细胞仪分析结果 不同剂量染汞组肾组织凋亡细胞百分数呈逐渐上升的趋势,呈现一定 的剂量效应关系。 3.3免疫组化检测肾组织bcl一和bax基因表达 由免疫组化检测可见,bcl一主要在肾小管表达,bax在肾小管和肾小球 均有表达。二者都定位于细胞浆,呈灶性分布,染成棕黄色。对照组肾小管 上皮细胞bcl一表达呈强阳性,bax表达相对较弱。半定量分析结果表明, 阳性面积百分比和积分光密度值两个指标,随着染毒剂量的增加,bcl一表 达逐渐减弱,而bax表达逐渐增强,总体存在显著性差异。


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