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LPS致新生大鼠急性肺损伤促炎性细胞因子、抗炎性细胞因子和NF-κB变化及N-乙酰半胱氨酸干预作用的研究

金婧  
【摘要】: 前言 急性肺损伤(acute lung injury,ALI)是指机体遭受严重感染、创伤、休克等打击后,出现以弥漫性肺泡毛细血管膜损伤导致的肺水肿和肺不张为病理特征,其最终严重阶段是急性呼吸窘迫综合征(ARDS),ALI的发病机制有很多研究,至今尚未完全阐明。近年来强调炎症反应起关键作用,是多种原因引起的肺部失控性炎症反应的结果,是全身炎症反应在肺部的表现。 有关新生儿ALI/ARDS研究起步较晚,新生儿期许多疾病,如新生儿肺透明膜病、肺炎、吸入综合征、持续肺高压、肺出血等与ARDS临床表现和肺部X线征象相似难以鉴别。1989年,Faix等首先报道了11例足月新生儿ARDS,之后相继报道了足月新生儿ARDS的病例。近年来有关新生儿ALI/ARDS的报道越来越多,新生儿ALI与成人和儿童不同,发病快,病程进展迅速,低氧血症更为严重,但是及早发现,及时治疗,可阻止病情恶化,预后较好。 脂多糖(LPS)是革兰氏阴性杆菌内毒素的主要成分,常被用来制备成年大鼠ALI的动物模型,但有关新生动物内毒素性ALI的研究很少。感染是引起新生儿ALI的诸多因素中(如宫内窘迫、窒息、感染、吸入等)常见原因之一。Tillema等用0.03mg/kgLPS造成了新生大鼠肺泡炎改变,但没有过度炎症反应,没有肺损伤表现;杜悦等用5mg/kg LPS引起新生大鼠肺出血。临床上新生儿ALI并不都出现肺出血,肺出血也不一定由ALI/ARDS引起。本研究用1mg/kg~4mg/kg的LPS给新生大鼠腹腔注射,寻求一种制备新生大鼠ALI动物模型方法。同时观察LPS致新生大鼠ALI肺组织促炎性细胞因子、抗炎性细胞因子和转录因子NF-κB的变化,进一步认识新生大鼠ALI的发病机制。 目前细胞因子网络的平衡以及转录因子调控研究,成为All发病机制 研究重点,对于揭示ALI发生发展的分子机制以及以细胞因子为靶因素的 治疗措施的研究具有重要意义。A刀l/ARDS的发病机制难以用某一种效应 细胞或介质予以全面解释,而是多因素、多环节作用的结果。AUpARDS高 危因素可激活巨噬细胞、血管内皮细胞等效应细胞,释放大量促炎性细胞因 子,包括肿瘤坏死因子一a( TNF一a),白细胞介素(IL)一从IL一2、几一6、 IL一8、干扰素(IFN)一,、磷脂酶一人(PLAZ)、血小板活化因子(PAF)等。 促炎性细胞因子进一步激活中性白细胞、内皮细胞等,又加强这些因子的释 放,并产生氧自由基、氮氧化物、蛋白酶、花生四烯酸代谢产物等,形成炎症 瀑布式级联反应,引发全身炎症反应综合征(纽RS)。同时机体在引发sIRS 的同时又伴发了代偿性抗炎反应(CARS),释放内源性抗炎介质,如IL一10 、IL一11、IL一13、转化生长因子一以TGF一日)、白细胞介素一1受体拮抗剂 (IL一lra)、可溶性肿瘤坏死因子受体(点入FR)、应激激素(如搪皮质激素、 肾上腺皮质激素)以对抗炎症介质,防止和阻断SIRS引起的自身组织细胞 的破坏。如果sIRS和CARS处于动态平衡,机体可维持自稳态,有利于 ALI/ARDS恢复。在AU口ARDS中促炎因子和抗炎因子失衡是炎症反应失 控的主要表现和重要原因,内源性抗炎因子的变化,炎症反应的走势与抗炎 因子变化的关系以及抗炎因子表达对炎症反应的调控作用等问题目前尚未 阐明。因此,研究如何促进CARS、抑制SIRS以维持炎症反应的平衡,阻断 炎症介质的瀑布式级联反应成为目前ALUARDS重点问题。 rrNF一。作为重要的前炎性细胞因子,对肺有强烈毒性,可以通过多种 机制引起肺损伤。IL一18是一种强烈的细胞免疫刺激因子,炎症时造成组 织损害,但又有抗病原微生物和抗肿瘤作用。IL一18在AIJ中可能起双刃 剑的作用。有关IL一18在All中的作用,目前尚未见报道。IL一18过度表 达是否诱发AU,目前仍缺乏研究。IL一10作为炎症反应中重要的体液因 子,在炎症反应中,单核巨噬细胞先分泌多种前炎症因子以增强免疫功能, 然后产生IL一10反馈抑制炎性细胞因子释放,使免疫应答趋于平衡,发挥 其保护性作用。研究All中促炎性细胞因子与抗炎性细胞因子关系,对认 识All的发病机制有重要作用。 NF一KB参与多种细胞因子和炎症介质基因的转录调控,在炎症反应 的细胞因子网络调控中起重要作用,NF一KB与肺损伤的关系逐渐引起人 们重视,在新生大鼠AU中NF一沙的改变,目前尚未见报道。NF一KB可 调控与炎症反应和免疫反应有关的许多细胞因子及戮附分子基因的表达, NF一超活化的程度可作反应肺部炎症性疾病严重程度的标记物,深人研 究NF一KB有助于进一步揭示AU.ARDS的发病机制,提出新的诊疗措施。 尽管近年来诊疗技术不断提高,医疗设备不断更新,但AIJ/ARDS的病 死率仍可高达50%以上,N一乙酞半胧氨酸(NAC)是一种有效的抗氧化剂, 对All有保护作用。已有NAC用于临床治疗ARDS的研究报道,可以改善 患者的临床症状,提高患者的存活率。Timothy等用6mg/kgL玲所致的大 鼠急性粒细胞肺炎模型中,在腹腔注射IJS前lh给以腹腔注射NAC(200 一1000m扩kg)有良好的防治效果。但国内也有报道静脉注射LPS(sm扩 掩)时发现,用同样方法给大剂量NAC,不但不能防治 All,反而引起大鼠死 亡。本研究用给新生大


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