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抗癌药物对人胃癌细胞周期影响的研究

哈敏文  
【摘要】: 前言 肿瘤的形成是基因调控的细胞增殖、分化异常和(或)细胞凋亡过程受到抑制两方面作用所致。肿瘤细胞的无限增殖能力是其生物学恶性表现的特征之一,而细胞周期的异常是细胞无限增殖的基础;肿瘤是一类细胞周期疾病,细胞周期在肿瘤细胞的生长调控中具有重要的作用,故对肿瘤细胞周期的调节是肿瘤防治的重要策略之一,通过改变细胞周期来阻止肿瘤细胞的无限增殖已受到人们的关注。细胞周期的运行具有程序性,细胞周期的调节主要发生在两个重要的转变期:G_1~S期和G_2~M期上,尤其是G_2~M期的转变涉及到细胞分裂(包括胞质分裂和核DNA的分裂)。某些抗肿瘤药物可使受损伤的细胞阻滞于细胞周期的某一阶段,以使细胞能自行修复,或诱导细胞凋亡,而不至于细胞因受损而突变产生异常增殖。本研究应用大蒜素和蛋白激酶C(Protein Kinase C,PKC)抑制剂Staurosporine(ST)作用于人胃癌细胞系,研究其对细胞周期的影响及其可能的作用机制。 大蒜是百合科葱属植物的磷茎,在我国各地作为民间用药已有千年的历史。随着对大蒜多方面研究的日益深入,大蒜中各种化学成分的提取和应用逐渐变为现实,大蒜的临床应用不仅限于抗菌消炎,其良好的抗癌防癌作用于更为人们展示出了美好的远景。目前认为大蒜中主要的生物活性物质是大蒜所特有的含硫化合物。现代药物化学研究表明大蒜内含硫成分多达三十余种,其中主要的含硫化合物有甲基烯丙基硫、二烯丙基三硫、二烯丙基四硫、二烯丙基硫代硫酯。其中,二烯丙基三硫又名大蒜素(Allitridi),是从大蒜球茎中分离出的一种化合物,为大蒜去皮粉碎后加水蒸馏而得到的大蒜挥发油,我国自1981年分离并人工合成大蒜素以来,大蒜素的防癌抗癌作用日益受到重视,在体内、体外都呈现了明显的抑制肿瘤生长的作用。大蒜素具有多种生物学活性,如抑制硝酸还原酶而起到的防癌作用;具有增强巨噬细胞的抗肿瘤作用;对抗癌药物具有增敏作用等,但有关大蒜素对肿瘤细胞周期的影响及其机制有待深入探讨。 蛋白激酶C是一个磷脂酶依赖的丝/苏氨酸蛋白激酶,并在细胞内信号转导系统中起重要作用。作为促癌剂佛波醇脂类物的细胞内受体,因其 在多种肿瘤细胞中活性异常增高或存在突变,PKC已成为一个潜在的、有 价值的、新的抗肿瘤治疗靶点。StaurosPorine,也称星形抱菌素,是从发酵产 物中提取的高产率生物碱,是现有化合物中最强的蛋白激酶C抑制物。细 胞周期的失控在肿瘤细胞的增殖过程中具有重要作用,细胞周期中某些细 胞死亡相关基因的激活与凋亡密切相关,采用抗细胞信息传递药物有可能 成为抗癌治疗的重要手段之一。 论文一大蒜素对人胃癌细胞周期的影响 目的 探讨大蒜素对人胃癌细胞系MGC一803和SGC一7901细胞周期的影 响及其作用机制;探讨大蒜素与周期特异药物联合使用,增强抗癌药物对肿 瘤细胞的杀伤作用。 方法 台盼蓝拒染法检测细胞增殖抑制率及透射电镜形态学观察细胞的直接 损伤改变;流式细胞仪及瑞士一姬姆萨染色光镜观察检测细胞周期的改变; sP免疫组化及RT一PcR方法检测细胞p21WAFI、pl6’“K4基因及蛋白表达变 化;大蒜素与周期特异性抗癌药物博莱霉素A。和长春新碱联合使用,观察 药物细胞毒活性的改变。 结果 大蒜素可抑制MGC一803细胞生长,24h ICS。为6.4林群血,也可抑制 SGC一7901细胞的生长,24h ICS。为7.3林扩耐;12林岁nil的大蒜素作用细胞 24h后,细胞出现急性直接损伤,膜系统改变明显;以3林岁血、6林岁mI、9 林扩nil终浓度大蒜素分别作用两种胃癌细胞系24h后,与对照组比较,G0/ G,细胞周期百分比(%)明显减少,而GZ/M期明显增加(p0.01);6林梦而 大蒜素作用培养细胞24h后,与对照组比较细胞分裂指数明显增加,提示两 种细胞系经大蒜素处理后细胞周期阻滞于M期;经大蒜素处理后,MGc- 503细胞pZIWAF,、p16’NK4基因及蛋白表达均明显增加;sGe一7901细胞的 pZ1W’A凡基因及蛋白表达明显增加;大蒜素与两种抗癌药物联合使用,作用 于MGC一803细胞,BLM AS和VCR的24h ICS。值分别由单独应用的1. 210卜岁祖和0.125林岁祖下降到0.370林扩d和0.031林扩耐,作用于SGC 一7901细胞,BLM凡和VCR的24h Ic5D值分别由单独应用的1 .760林岁而 和0 .287林岁血,下降到0 .680林扩耐和0.074林扩mI,显示低剂量大蒜素增强 了抗癌药物对肿瘤细胞的杀伤作用。 结论 大蒜素可使MGC一803及sGc一7901两种细胞周期阻滞于M期;天蒜 素的M期阻滞作用可能与其上调细胞p21 WAFI、p 1 6 INK4基因表达有关;大蒜 素与M期特异作用抗癌药物联合使用,具有协同抗肿瘤作用。本研究为临 床应用大蒜素治疗胃癌提供了实验依据。 论文二蛋白激酶C抑制剂Staurosporine(ST) 对人胃癌细胞周期的影响 目的 蛋白激酶C(PKC)已成为一个潜在的、有价值的抗肿瘤治疗靶点。 本文探讨PKC抑制剂Staurosporine(sT)对人胃癌细胞MGC一803和SGC 一7901的增殖抑制、凋亡诱导及其对细胞周期的影响;探讨StaurosPorine (sT)对人胃癌细胞系MGC一803和SGC一


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