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激活素A和金属基质蛋白酶在人细胞滋养层细胞中的表达和调控

赵亮  
【摘要】: 人胎盘绒毛膜绒毛的结构由内向外依次是绒毛基质,细胞滋养层细胞和其外层的合体细胞滋养细胞。绒毛分为两种,漂浮绒毛和锚定绒毛,漂浮绒毛的间隙充满了母体的血液,母体提供的胎儿生长发育所必需的营养和气体在这个界面进行交换,锚定绒毛是将胎盘锚定在子宫壁的结构,主要由细胞滋养层细胞柱构成,构成细胞滋养层细胞柱的几种滋养细胞体现了与侵袭相关的逐步演化进程,绒毛细胞滋养层细胞逐渐转变成侵袭性绒毛外细胞滋养层细胞,随后侵袭到子宫蜕膜,最终侵袭到母体子宫肌层的动脉。胎盘的正常发育依赖于细胞滋养层细胞增殖动态平衡,和分化为合体滋养细胞和侵袭性细胞滋养层细胞的动态平衡。在这一过程中出现异常,会导致异常妊娠,例如流产、胎儿生长受限和先兆子痫。先兆子痫是一个引人注意的妊娠相关疾病,发生先兆子痫时,有细胞滋养层细胞的过度增殖,并且从绒毛内细胞滋养层细胞向绒毛外侵袭性细胞滋养层细胞转化的过程中发生中断。 滋养层细胞逐渐转化的过程始于绒毛内细胞滋养层细胞从滋养层细胞柱移行到绒毛外,并最终转化为侵袭性细胞滋养层细胞,这个过程要求严格的时间和空间调控,这一过程受到来自于胚胎和母体子宫的多种因子的协同调控。在这一过程中,有节制的滋养细胞侵袭到母体子宫内膜是一个重要事件,其包括了细胞外基质的降解和重建,也包括子宫血管的重建。金属基质蛋白酶(MMPs)是胚胎植入过程中降解细胞外基质主要的蛋白酶。生理上,金属基质蛋白酶的生物学活性受其组织抑制因子(TIMPs)的抑制。激活素A是二聚体糖蛋白,属于转移生长因子(TGF)-β家族。激活素A是局部调节滋养层细胞分化和基质金属蛋白酶分泌的细胞因子。在妊娠早 期和中期,孕妇循环中激活素A稳定于较低水平,大约从妊娠24周开始迅 速升高,大约在妊娠足月时达高峰。胎儿一胎盘单位和胎膜是孕妇循环中 激活素A的主要来源。然而受实验材料的限制,有关人胚胎植人早期母胎 间相互作用中,关于MMPs,TIMPs,激活素A的研究很有限,选择适当的研 究模型迫在眉睫。输卵管妊娠是一种异常妊娠,有报道,其滋养细胞的行为 可能与正常妊娠相似,而且可以获得母胎界面保持良好的早至妊娠3周的 材料。 我们目前的研究主要是想阐述(l)应用免疫组织化学和原位杂交技 术,研究在孕龄为3一9周的输卵管妊娠和正常妊娠早期,母胎界面金属蛋 白酶一2,一9,一26和组织抑制因子一1,一2,一3在时间和空间上的表达。 (2)在妊娠早期激活素A对人细胞滋养层细胞基质金属蛋白酶一2,一9,- 26表达的影响。(3)激活素A,卵泡休止素和先兆子痛的相关性。 我们的研究结果显示在输卵管妊娠母胎界面上,各种金属基质蛋白酶 和组织抑制因子的表达方式与正常子宫妊娠相似。在植人的不同时期,金 属基质蛋白酶和组织抑制因子相互作用,精确调控绒毛外细胞滋养层细胞 (EVCT)的侵袭。妊娠早期,随妊娠周龄的增长,绒毛外细胞滋养层细胞 MMP一2和MMP一9的表达呈相反的趋势,早期以MMP一2为主,稍后以 MMP一9为主,这可能与滋养层组织侵袭的不同阶段是相适应的。并且 TIMP一1和MMP一9的表达呈平行的关系,说明这种协调的表达对于细胞 外基质以一种受控制的方式降解具有重要的作用。同时,应用原位杂交和 免疫组化的方法,我们第一次从转录水平和蛋白水平报道了基质金属蛋白 酶一26存在于人细胞滋养层细胞柱和绒毛滋养细胞上。MMP一26存在于 这些细胞,提示其可能参与滋养细胞的侵袭。在第二部分研究,我们的结果 显示在原代培养的人早孕滋养层细胞中,激活素A刺激金属基质蛋白酶- 2,一26的生成,而抑制金属基质蛋白酶一9和组织抑制因子一1,一2,一3 的生成,提示MMP一26和激活素A在胚胎植人和胎盘形成中起重要的作 用。在第三部分研究,我们的结果显示在先兆子痛孕妇循环中,激活素A 的浓度明显高于同孕龄正常妊娠孕妇,胎盘组织中激活素A的含量与孕妇 血清浓度密切相关。说明激活素A在先兆子痛的病理生理中起重要的作 用,并且先兆子痛孕妇循环中较高浓度的激活素A至少归于胎盘组织分泌 的增加。 总之,我们的研究不仅揭示金属基质蛋白酶和组织抑制因子在母胎界 面上的时间和空间表达,同时也发现在患先兆子痛的妇女,其胎盘组织产生 激活素A增多,这对其循环中激活素A浓度升高现象是一个很好的解释。 我们的工作,对进一步澄清金属基质蛋白酶和激活素A在胚胎植人和胎盘 形成中的作用提供了依据。


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