HIF-1α在子宫内膜癌中的表达及其与肿瘤血管生成的关系

【摘要】： 目的 肿瘤细胞快速增殖使肿瘤组织内部形成相对缺氧区域，这是大多数肿瘤特别是恶性肿瘤发生发展中普遍存在的一种状态。缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1 alpha，HIF-1α)是细胞在缺氧条件下产生的一种核转录因子，调节缺氧反应基因产物的合成，在肿瘤血管生成、细胞能量代谢中起调控作用。肿瘤生长浸润转移与血管生成密切相关，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是最重要的一种促血管生成因子，能刺激内皮细胞分裂、增殖，增加微血管通透性，从而有利于肿瘤的血管生成。HIF-1α在许多肿瘤中表达上调，在肿瘤新生血管生成中起重要作用。子宮内膜癌是妇科三大恶性肿瘤之一，严重威胁女性健康。对子宫内膜癌发生发展机制的研究，有助于对其诊断及预后的评价，更有助于探索通过拮抗某些促肿瘤生长机制的肿瘤治疗新途径。HIF-1α及其与血管生成的关系在肿瘤中的意义已有一些科学研究，但其在子宫内膜癌中的研究鲜见报道，本实验检测了子宫内膜癌、子宫内膜非典型增生及正常组织中HIF-1α和VEGF的表达，计数了微血管密度(microvessel density，MVD)，并分析了三者之间的关系，旨在探讨HIF-1α在子宫内膜癌的发生发展机制中的作用。 材料与方法 标本取自中国医科大学第二临床学院病理科存档的石蜡标本，为2000-2003年该院行手术切除或门诊刮取的子宫内膜癌44例、子宫内膜非典型增生12例及正常子宫内膜14例。所有标本均经苏木素-伊红(HE)染色和病理确诊。应用免疫组织化学SP方法分别检测各类子宫内膜标本组织中的HIF-1α、VEGF的表达，并计数MVD。 结果 子宫内膜癌HIF一la阳性表达率63.6%(28/44)，子宫内膜非典型增 生41.7%(5/12)，正常子宫内膜21.4%(3/14)。子宫内膜癌与正常子宫 内膜组织的HIF一1a表达有显著差异(P0.01)。分化越差的癌组织中 HIF一la阳性率越高(低分化85 .7%，中分化64.3%，高分化43.8%，P 0.05)。HxF一la在I期子宫内膜癌阳性率为53.1%，在11期及以上阳性率 为91.6%，两组比较有显著差异(P0.05)。VEGF的阳性率在子宫内膜 癌、子宫内膜非典型增生、正常子宫内膜分别是56.8%、25.0%、14.3%， 在癌中的表达显著高于正常(p0.01)。44例子宫内膜癌的MVD为45.9 土17.5，12例子宫内膜非典型增生组织中的MVD为17.6士10.9，子宫内膜 癌的MVD高于子宫内膜非典型增生(t=5 .32，p0 .01)。HIF一la与 VEGF呈正相关(r，=0.315，p0.05);HIF一la与MVD呈显著正相关(r、 =0.579，p0.01);VEGF与MVD显著正相关(r。=0.607，p0.01)。 结论 1 HIF一la及vEGF在正常子宫内膜，子宫内膜非典型增生，子宫内膜 癌中的阳性表达率渐增高，说明HIF一la及其靶基因VEGF可能在子宫内 膜病变由良性到恶性转变过程中，以及恶性肿瘤的进展中起了重要作用。 2 HIF一la的阳性表达由子宫内膜高分化癌到低分化癌逐渐增高，提 示HIF一1。可以作为子宫内膜癌恶性程度和病理分级的标志。FIGO期别 越高HIF一l。阳性率越高，说明该指标与肿瘤的进展、转移有关。但其与 肿瘤肌层浸润深浅没有统计学上的关系。 3 HIF一la表达与VEGF、MvD正相关，HIF一la的表达，调节密切相关 于肿瘤血管生成的靶基因VEGF表达，促进了微血管形成，加速了肿瘤的发 展和侵袭。 4总之，HIF一la通过促进肿瘤血管生成，在子宫内膜癌的发生发展中 起着重要作用，可能作为肿瘤生物学行为的标志，并成为抗肿瘤治疗的新靶 向。