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三氧化二砷对人胃癌耐药细胞株SGC7901/ADM的耐药逆转作用及机制研究

赵园园  
【摘要】:目的 多药耐药现象(multidrug resistance,MDR)是导致胃癌及其它恶性肿瘤化疗失败的主要原因。MDR的分子学机制很多,其中主要有mdrl编码的P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp),可以以主动耗能的方式将扩散进入细胞的单脂类药物泵出细胞外,从而使细胞内药物浓度降低,导致耐药。这也是典型的耐药途径。许多耐药的肿瘤细胞主要表现出P-gp的表达升高。因此,如何逆转肿瘤的耐药现象成为当今重要的课题。尽管已发现和开发了许多耐药逆转剂,如钙离子通道拮抗剂、钙调蛋白抑制剂、环孢菌素类等,但由于这些药物要在体内达到逆转的有效浓度时所需的剂量过大,副作用明显,因而限制了它们的临床应用。而中药的药理作用广泛,副作用小,从中筛选MDR逆转剂具有广阔的前景。 三氧化二砷(As_2O_3)是中药砒霜的主要成分,目前已提纯为静脉用药,临床上用于治疗急性早幼粒白血病取得了很高的缓解率,基础研究发现其对很多实体瘤也有很好的抗肿瘤作用,其机制主要是诱导肿瘤细胞凋亡。还有研究发现,As_2O_3还可逆转对阿霉素或长春新碱耐药的肿瘤细胞株的多药耐药。但逆转耐药的机制如何,是如何通过细胞的信号转导系统发挥作用的,目前还缺乏系统的研究。 Ras-MAPK信号转导系统和Caspase蛋白家族都是参与细胞凋亡的重要通路和蛋白,有文献报道也与肿瘤细胞的多药耐药有关。 Ras-MAPK的激活途径是:细胞膜可表达G蛋白耦联受体,许多刺激因素可与c蛋白耦联受体结合,丝裂素(mitogen)主要与Ras结合,进而激活raf-1,raf-1接着激活MEK1/MEK2(MAPK/ERK激活酶,ERK的上游激酶),进而ERK1/ERK2被激活。ERK的反应物到目前证实有EIR及CP


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