Src酪氨酸激酶抑制剂M475271对非小细胞肺癌的抑制作用及其抑制机理的研究
【摘要】:肺癌是世界范围肿瘤相关性死亡的主要病因,发病率和病死率逐年上升,其中80%以上表现为非小细胞肺癌(NSCLC)。早期非小细胞肺癌可以手术切除治疗,但是当大多数患者被诊断出非小细胞肺癌时,都已处于中晚期,伴有局部或远隔脏器转移,已经不适合手术治疗。虽然全身化疗可以降低中晚期非小细胞肺癌的病死率,但通常来说非小细胞肺癌对传统的化疗并不敏感,而且由于化疗药物剂量依赖的毒性反应也限制了其应用,因此中晚期非小细胞肺癌预后不好。
近年来非小细胞肺癌药物治疗的新策略转向抑制肿瘤生长进展中特异性通路和关键分子的分子靶向治疗。其中,表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂已成功地用于治疗某些晚期非小细胞肺癌。相对于鳞癌,EGFR酪氨酸激酶抑制剂对于腺癌更有效,然而也只是部分腺癌患者有临床反应。因此,有必要加强对其它重要的靶分子的研究。
Src是最早报道的癌基因,作为原型与后来发现的其它癌基因有着共同的特点。反转录病毒基因V-Src具有致癌性,其同源的原癌基因C-Src是人或动物细胞中的正常基因,它们编码分子量为60kD的非受体蛋白酪氨酸激酶。Src蛋白在调控细胞的生长(生存和增生)、黏附、运动和细胞信号转导等方面发挥重要作用。人类很多肿瘤,例如结肠癌、乳腺癌和胰腺癌,都存在Src蛋白的过度表达和/或活化,Src在肿瘤的发生、发展和转移中具有重要作用。近年来有人发现,与正常肺组织相比,半数肺癌中C-Src蛋白的表达增高,小细胞肺癌C-Src激酶活性较低,非小细胞肺癌,特别是腺癌中,C-Src激酶活性明显增高。随着腺癌肿块的增大,C-Src激酶活性也增高,与腺癌的进展相关。低分化鳞癌中C-Src蛋白的表达明显高于中高分化的鳞癌。C-Src蛋白在非小细胞肺癌中的高表达和高活化,提示Src可以
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