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糖皮质激素对ALL细胞Bim、Puma表达的影响及HA14-1诱导ALL细胞凋亡的途径

徐波  
【摘要】:前言 急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是儿童肿瘤中的常见病,随着联合化疗药物的应用,白血病的治愈率在不断提高,但仍有20%病人因临床耐药而复发。糖皮质激素(glucocorticoid,GC)如地塞米松等能有效诱导凋亡,尤其对淋巴细胞影响巨大,已成为治疗白血病的重要抗肿瘤药。目前GC诱导细胞凋亡的机理及耐药机制仍不完全清楚,多数研究认为GC与其受体结合后激活细胞核内的相关基因,通过转录激活或转录抑制基因的表达来调节细胞凋亡。GC耐药机制异常复杂,GC作用通路的任何环节异常均可导致耐药发生,包括GC代谢酶异常、GC受体基因表达异常、GC受体相关蛋白异常、GC作用的靶基因异常,以及能干扰GC反应的其他信号途径的参与等。在GC诱导凋亡及其耐药机制的研究中,Bcl-2家族因具有调节凋亡作用而备受关注。Bcl-2家族分为抗凋亡及促凋亡成员,抗凋亡成员包括Bcl-2、Bcl-xL等,促凋亡成员包括Bax、Bak、Bid、Bad、Bim、Puma、Noxa等,其中Bim、Puma等仅含BH3区的BH3-only促凋亡成员成为Bcl-2家族的研究热点。微阵列分析发现,淋巴细胞中GC能诱导促凋亡蛋白Bim的表达。有报道GC作用于Bim或Puma基因敲除的小鼠后,不能诱导小鼠体内淋巴细胞凋亡,说明Bim及Puma是体内GC诱导淋巴细胞凋亡的重要启动因子。研究发现Bcl-2家族BH3区模拟物HA14-1能诱导细胞凋亡,并能增强肿瘤细胞对化疗药的敏感性。Bcl-2家族成员Bim及Puma在细胞凋亡过程中发挥重要作用,但在GC诱导的白血病细胞凋亡中所起的作用尚不完全清楚,且目前的研究仅限于动物的体内实验及有限的细胞系,与临床的关联不紧密。对Bcl-2家族模拟物HA14-1在GC耐药ALL细胞中的作用及诱导ALL细胞凋亡的途径,目前的研究仍然有限。


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