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雌激素在腹主动脉瘤形成中的作用

吴晓飞  
【摘要】: 前言 腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysms,AAA)现已成为临床常见的一种疾病,而且随着人口老龄化的进程,亦有增加的趋势,其一旦破裂将危及生命,因此应引起足够的重视。随着现代医学的发展,腹主动脉瘤在临床上已能得到有效的治疗,但因为其发病机制尚未完全清楚,将直接影响对腹主动脉瘤的早期防治效果。 目前其发病机理尚不十分清楚,基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases MMPs)、动脉粥样硬化、动脉中层坏死、铜缺乏症和某些遗传倾向都和AAA密切相关。它是年龄、环境、基因遗传等综合作用造成动脉壁扩张的结果。 临床流行病学研究表明,腹主动脉瘤的发病率在不同性别存在明显的差异,男性腹主动脉瘤的发病率约为女性腹主动脉瘤发病率的4~6倍。然而在女性的绝经期后,女性的这种动脉瘤的发病率相对较低的现象不再存在。这提示体内循环的雌激素也许对腹主动脉瘤的形成起到一定的抑制作用。 雌激素是具有广泛调节作用激素之一,对免疫系统的影响颇受研究者的注目。临床观察,雌激素与一些自身免疫性疾病和乳腺癌等肿瘤的发生有着较密切的关系,以及用雌激素的替代疗法可治疗某些疾病等,这些都提示雌激素对免疫系统的维持和调节方面可能起着一定的作用。 目前许多关于AAA成因的研究是通过用猪的胰腺弹力蛋白酶注入到老鼠的肾下腹主动脉而制成动物模型。这种模型引起巨噬细胞等炎症细胞的侵入,并导致动脉管壁基质的破坏和再塑,以及随后动脉瘤的形成。尤为重要的是:以前几乎所有关于AAA的老鼠动物模型都是用雄性老鼠制成的,性别对于AAA动物模型的影响很少被提及。而且尽管我们知道雌激素影响老鼠体内胶原和弹性蛋白基质的再塑,雌激素与腹主动脉瘤形成之间关系的研究目前尚无报道,本次实验将对雌激素与大鼠腹主动脉瘤形成的关系进行研究,以明确雌激素在腹主动脉瘤形成过程中的作用,其研究将对了解腹主动脉瘤的成因和今后的预防和治疗提供新的依据。本实验分为三部分。 论文一 目的 通过对雌、雄性大鼠腹主动脉瘤动物模型组织中基质金属蛋白酶-2、9(MMP-2、9)mRNA及蛋白表达的对比,探讨性别差异对腹主动脉瘤动物模型形成的影响。 方法 雌、雄Wistar大鼠各10只,分为实验组(雌、雄大鼠各5只)和对照组(雌、雄大鼠各5只),分别用弹性蛋白酶、生理盐水灌注肾下腹主动脉制作AAA模型。14d后取出腹主动脉,用免疫组化、Real-Time RT-PCR测定动脉瘤组织MMP-2、9的mRNA及蛋白的表达。 结果 雌性大鼠实验组与雄性大鼠实验组比较,动脉瘤扩张率分别为(103.84±5.86)%和(178.72±11.06)%(P<0.01)、MMP-2 mRNA的相对表达量分别为0.02±0.01和0.46±0.25(P<0.01)、MMP-9 mRNA的相对表达量分别为0.42±0.24和4.30±2.87(P<0.01)、MMP-2的表达率分别为(22.50±5.15)%和(46.45±9.38)%(P<0.01)、MMP-9的表达率分别为(26.44±2.41)%和(42.50±3.22)%(P<0.01)。对照组腹主动脉直径在实验前后无显著改变。 结论 1.在腹主动脉瘤形成的过程中雌、雄性大鼠动脉瘤扩张率出现明显差异。 2.雌性大鼠与雄性大鼠相比较,抑制腹主动脉瘤的形成。 论文二 目的 建立雌激素缺乏的动物模型并在此基础上建立腹主动脉瘤模型,研究雌激素缺乏对雌性大鼠腹主动脉瘤形成的影响及其作用机制。 方法 雌性Wistar大鼠10只,随机分为实验组和对照组,各5只。实验组(切除卵巢)、对照组(假手术)分别于术后一周用弹性蛋白酶灌注肾下腹主动脉制成AAA模型。14d后用放射免疫法检测血清E2的含量,用免疫组化及Real-Time RT-PCR测定动脉瘤组织基质金属蛋白酶2、9的mRNA及蛋白的表达。 结果 实验组与对照组比较雌激素水平显著降低,P<0.01。其动脉瘤扩张率分别为(160.52±18.38)%和(101.30±6.73)%,P<0.01;MMP-2 mRNA的相对表达量分别为0.13±0.07和0.02±0.01,P<0.01;MMP-9 mRNA的相对表达量分别为1.50±0.43和0.33±0.11,P<0.01;MMP-2的表达率分别为(48.51±9.63)%和(25.33±3.15)%,P<0.01;MMP-9的表达率分别为(46.46±5.91)%和(24.78±2.30)%,P<0.01。 结论 在雌性大鼠腹主动脉瘤形成的过程中雌激素缺乏可导致MMP-2和MMP-9的mRNA表达增强、MMP-2和MMP-9合成及炎性细胞浸润的增加,进一步促进腹主动脉瘤的形成。 论文三 目的 研究雌激素在雄性大鼠腹主动脉瘤形成中的作用,探讨雌激素对雄性腹主动脉瘤的作用机制。。 方法 雄性Wistar大鼠10只,随机分为实验组、对照组各5只。实验组定期腹腔内注射雌二醇,对照组定期腹腔内注射NS,分别用弹性蛋白酶灌注肾下腹主动脉制成AAA模型。14天后用放射免疫法检测血清E2的含量,用免疫组化、Real-TimeRT-PCR测定动脉瘤组织基质金属蛋白酶2、9的mRNA及蛋白的表达。 结果 实验组与对照组比较雌激素水平显著增高,P<0.01。其动脉瘤扩张率分别为(103.30±4.32)%和(172.30±13.26)%(P<0.01)、MMP-2 mRNA的相对表达量分别为0.07±0.04和0.22±0.07(P<0.01)、MMP-9 mRNA的相对表达量分别为1.41±0.70和7.43±2.82(P<0.01)、MMP-2的表达率分别为(22.22±3.01)%和(49.66±11.94)%(P<0.01)、MMP-9的表达率分别为(23.04±2.22)%和(45.01±10.22)%(P<0.01)。 结论 在雄性大鼠腹主动脉瘤形成的过程中雌激素可通过降低MMP-2、9的mRNA表达、蛋白合成及减少炎性细胞侵润来抑制腹主动脉瘤的形成。


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