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康复训练对血管性痴呆大鼠学习记忆障碍的影响及分子机制

张辉  
【摘要】: 前言 血管性痴呆(vascular dementia,VD)是指各种脑血管疾病引起的脑功能障碍而产生的获得性智能损害综合征,以记忆、认知功能缺损为主可伴有语言、运动、视空间能力及人格障碍等。目前VD的发展有逐年增高的趋势,威胁着人类的健康,给患者、家庭和社会带来了极大痛苦和负担,受到社会和医学界的极大关注。VD在欧美等国家是仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的第二位常见的痴呆原因,患病率在0.9%到3.0%之间,约占所有痴呆的10%到50%。据统计,我国脑卒中年发病率为120-180/10万,60岁以上的老年人中,血管性痴呆的患病率为324/10万。相对于其他类型痴呆,血管性痴呆预后较好,治疗前景广阔,且在一定程度上可以预防,因此探讨其危险因素、发病机制、分子机制及其防治对策具有较大的临床意义。 脑血管病康复治疗的效果及其对脑血管病综合治疗的重要意义已被国际公认。康复治疗是急性脑血管病治疗体系的重要组成部分,在急性脑血管病治疗中占很大比重。据世界卫生组织1989年的资料,急性脑血管病患者经康复治疗后,第一年末约60%可达到日常生活活动自理,且30%在工作年龄的患者,在病后一年末可恢复工作。我国目前尚无较完善的、适合我国国情的脑血管病三级康复体系,大量的急性脑血管病患者经急性期治疗后,大部分未能进行系统的康复治疗。调查表明,很大一部分急性脑血管病患者由于遗留有各种功能障碍,如运动功能障碍、交流障碍等,使他们在出院后不能回归社会,回到工作岗位。由于这种状况,尽管我国脑血管病的临床治疗水平与发达国家相比并不逊色,脑血管病死亡率大大降低,但脑血管病的致残率高,回归社会率低。 文献表明康复训练对学习记忆能力的恢复有促进作用。目前研究主要集中在康复训练血管构筑出现早,突触数量增多,随着康复训练的延长,皮质树突体积增大,神经元上的突触数量增多等来证明康复训练与运动功能的恢复和学习记忆能力的改善有关,但用这些来说明改善学习记忆的机制仍不完善。目前该领域有以下几个问题需要探讨:康复训练使大脑某些形态改变是否与学习记忆的改善有关?康复训练后脑的电生理是否发生相应变化?怎样变化?机制如何?为此,本实验采用康复训练的方法观察VD大鼠学习记忆能力的变化。 学习记忆的神经机制研究中,突触的可塑性近年倍受关注。研究发现动物在训练过程中出现与行为反应相对应的突触效应增强现象,长时程增强(Long-term potentiation,LTP)是一种快速建立而作用持久的突触反应性增强,具有协同性、特异性、长时性等特点,被认为是学习记忆的神经基础,且LTP的分布与脑内信息储存系统的分布相一致,因此,LTP可能是长期信息储存装置这一假说深受重视。LTP形成的过程中重要的环节是N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体通道的开放,NMDA受体通道是化学、电压双门控通道,既需要适当的递质存在,又需要从另一通路传来的去极化信号才能开放,故在细胞信息传递过程中,NMDA受体通道被认为是学习记忆关键物质倍受关注。 突触素(synaptophysin,SYN)与突触可塑性密切相关,突触素是1985年由Jaha等首先在大鼠脑内发现的位于突触囊泡的特异性膜蛋白,参与突触囊泡再循环和神经递质的释放,同时参与突触的发生,对神经元间信息的传递,对突触传递效能的变化有明显影响,因此突触素既是突触发生的标志,又是突触传递效能水平的反映。突触密度在研究神经系统的结构和功能是一个重要参数,计算突触密度对神经元发育、损害和疾病均有重要意义。突触素免疫产物的定位和定量反映了突触的分布和密度,应用免疫组化方法及图象分析技术检测突触素免疫阳性物质在特定区域的光密度值,可以间接评定突触的数量、密度及分布,其结果与在电子电子显微镜下观测到的突触密度的资料一致,故突触素已被广泛应用于神经系统可塑性研究中。 本课题拟采用两血管阻断法制作VD模型,应用网状滚笼训练、平衡训练等,用Morris水迷宫观察VD大鼠学习记忆情况,在此基础上,采用在体LTP测定、NMDAR1蛋白测定、SYN蛋白测定及电镜观察突触超微结构进一步研究康复训练改善学习记忆的可能机制。实验分三部分:1、康复训练对血管性痴呆大鼠空间学习记忆能力的影响。2、康复训练对血管性痴呆大鼠学习记忆影响的NMDAR机制。3、血管性痴呆大鼠及康复训练后脑内突触素及超微结构的变化。 实验方法 选择Wistar大鼠采用两血管阻断法制备血管性痴呆模型,将其随机分为康复组、痴呆组及对照组,康复组每天进行1小时滚筒、平衡木、转棒及网屏训练,痴呆组及对照组不进行训练。4w后分别采用Morris水迷宫对大鼠进行空间学习记忆能力的检测,采用电生理方法测定在体海马CA1区LTP的变化,采用Western blot方法测定各组大鼠NMDAR1蛋白表达情况,采用免疫组织化学方法观察大鼠海马部位SYN阳性细胞的表达,利用电镜技术观察计算海马CA1区突触数密度。数据应用SPSS11.5统计软件进行统计学处理。 结果 1、Morris水迷宫结果 大鼠造模后4周进行Morris水迷宫试验,痴呆组隐匿平台逃避潜伏期明显比对照组长(P0.01),痴呆组穿越原平台位置的次数明显比对照组少(P0.01),康复组隐匿平台逃避潜伏期明显比痴呆组缩短(P0.01),康复组穿越原平台位置的次数明显比痴呆组多(P0.01)。 2、电生理测定LTP结果 在高频刺激前15min、10min及5min,各组大鼠海马CA1区峰值电位测值差异无统计学意义(P0.05)。而在高频刺激后(5、10、15、20、25、30min),对照组各时限的峰值电位测值均明显升高,与痴呆组相比差异有高度统计学意义(P0.01),康复组经训练后各时限峰值电位测值与痴呆组比较均有升高,差异具有统计学意义(P0.05)。 3、NMDAR1蛋白免役印记检测结果 痴呆组海马CA1区NMDAR1蛋白表达水平与对照组相比明显减少(P0.05),康复组海马CA1区NMDAR1蛋白表达水平明显增高,与痴呆组比较差异具有统计学意义(P0.05),但仍低于对照组(P0.05)。 4、SYP蛋白免疫组化结果 痴呆组SYN蛋白含量比对照组增多,经过康复训练后康复组SYN蛋白含量比痴呆组明显增加,具有统计学意义(P0.05)。 5、电镜测定结果 痴呆组海马CA1区突触小泡稀疏,间隙模糊,康复组突触小泡密集,间隙清晰。痴呆组突触数密度少,康复组突触数密度较痴呆组明显提高,差异显著(P0.05)。 结论 1、血管性痴呆大鼠空间学习记忆能力下降,康复训练可促进血管性痴呆大鼠在水迷宫中学习记忆能力的恢复。 2、血管性痴呆大鼠LTP引出障碍,NMDAR1蛋白表达减少。康复训练可以改善血管性痴呆大鼠LTP的引出,NMDAR1蛋白的表达也比血管性痴呆组大鼠明显增多。血管性痴呆大鼠出现学习记忆障碍,NMDAR蛋白表达减少导致LTP引出障碍是可能的机制之一。康复训练改善大鼠的学习记忆能力,可能与康复训练提高NMDAR蛋白表达增强LTP有关。 3、康复训练后突触素表达增多,海马突触数密度增加。康复训练可通过改变海马CA1区突触密度而改善血管性痴呆鼠学习记忆。


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