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应用心肌声学造影技术评价钾离子通道开放剂—尼克地尔在犬心肌缺血中的保护作用

章志伟  
【摘要】: 应用心肌声学造影技术评价钾离子通道开放剂-尼克地尔在犬心肌缺血中的保护作用 反复的缺血和再灌注可以使心脏能耐受更长时间的缺血过程,这种现象被称为心肌缺血预适应,是迄今为止发现的最强大的生物内源性心肌保护机制。该过程包括两个阶段,即早期保护及延迟性保护作用。由于延迟性心肌保护作用持续时间长,更具有临床意义。在临床环境中采用经典缺血预适应,其操作过程复杂,需要特殊的条件,而药物诱发的预适应有重要的临床意义。有研究提示,K_(ATP)~+离子通道在该过程中有重要意义。本研究利用经静脉心肌声学造影技术,结合声学密度测量,动态观察尼克地尔,K_(ATP)~+通道的开放剂,在犬心肌缺血过程后的早期及延迟性保护作用,并结合利用该通道阻断剂探讨其作用机理。 方法 一、动物模型的建立 戊巴比妥钠对犬进行静脉麻醉气管插管,连于呼吸机行机械辅助通气,左侧股静脉剖开,留置静脉输液管连接于多联三通,用于保持静脉通路,并可注射静脉照影剂;行同侧股动脉剖开,插入测压管至腹主动脉,通过换能器连接于多功能监护仪,行连续、实时动脉压监测。体表安置心电图电极同步监测心电图变化。取胸骨正中切口开胸,纵行切开心包后,悬吊心包。游离左冠状动脉前降支,在分出第一对角支后,缝过阻断线,套入自制血管阻断器备用。在心脏表面安置自制水囊,进行超声冠状动脉血流测定。启动冠状动脉血流程序,显示出心尖部左室长轴后稍稍顺时针旋转探头,即可以清楚显示左前降支内的彩色血流信号。 收紧冠状动脉阻断器,直至冠状动脉内的彩色血流信号消失。以此为成功阻断前降支的标志。同时动态观察左室乳头肌短轴切面,观察并测定左室前壁缺血心肌厚度变化。 阻断前降支血运3小时后,再灌注2小时,行下列相关研究。 二、应用心肌声学造影技术定量评价钾离子通道开放剂-尼克地尔在犬心肌缺血中的早期保护作用 按上述方法建立动物模型 将26条犬随机分入以下4组: 实验对照组(n=6):单纯阻断前降支3小时后,再灌注2小时。 缺血预适应组(n=7):阻断前前降支前,给予三次的5分钟缺血-5分钟的再灌注过程。尼克地尔组(n=7):经静脉给予100μg/kg的弹丸式注射,然后给予30μg/kg/min静脉注射30分钟。阻断前降支3小时后,再灌注2小时。格列苯脲+尼克地尔组(n=6):在注射上述剂量尼克地尔的10分钟前,静脉注射格列苯脲0.3mg/kg。阻断前降支3小时后,再灌注2小时。 三、应用心肌声学造影术定量评价钾离子通道开放剂-尼克地尔在犬心肌缺血中的延迟性保护作用 实验分组:将19条犬随机分入以下3组: 实验对照组(n=6):单纯阻断前降支3小时后,再灌注2小时。尼克地尔组(n=7):经静脉给予100μg/kg的弹丸式注射,然后给予30μg/kg/min静脉注射30分钟。24小时后,开胸行动物模型建立。格列苯脲+尼克地尔(n=6)在注射上述剂量尼克地尔前10分钟,给予静脉注射列苯脲0.3mg/kg。24小时后,开胸行动物模型建立。 四、指标分析 1)左心室射血分数:在阻断前,阻断结束前及开放灌注2小时分别计算左室射血分数(EF),再计算出再灌注后左室射血分数的恢复值(再灌注后2小时EF/缺血前EF) 2)超声对比心肌造影方案:使用HP5500型超声诊断系统,S4宽频探头。选择左心室短轴乳头肌切面后。采用Contrast程序,分别于阻断前,阻断结束前,开放后30min,60min及120min经静脉注入造影剂,于心电图R波触发,在ADT-INT状态下连续获取舒张末期7个心动周期左室乳头肌水平短轴切面,所有图像储存于磁光盘上。 3)MCE数据采集与分析启动声学密度测量析软件对图像进行脱机分析,分别分析缺血前、再灌注后30min、60min及120min图像,在室壁正常灌注区、低灌注区分别选定感兴趣部位,通过心肌视频密度时间-强度曲线,计算峰值声强度(peak intensity,PI),峰值减半时间(half time of de-scent,HT)和曲线下面积(area under the carve,AUC),作为心肌血流灌注定量判定标准。同时计算各组低灌注区与正常灌注区峰值声强度,强度减半时间和曲线下面积的比值(PIr,HTr,AUCr)。测量并比较各组实验犬缺血和再灌注阶段左室壁造影剂显影缺损区,并计算出危险区占左室截面积之比(RA/LV)以及心肌坏死区面积占与危险区面积之比(NA/RA),并与心肌组织病理染色结果对照。 4)心肌梗塞面积的测定:实验完毕后,处死实验犬,重新阻断冠状动脉前降支,经左冠状动脉开口注射伊文思蓝显示缺血区域,沿心脏长轴将左心室切成数个心肌短轴切片,然后心脏切片放入2%氯化三苯四氮唑溶液中染色。计算出心肌危险区面积与左心室截面积之比(RA/LV)以及心肌坏死区面积与危险区面积之比(NA/RA)。 结果 1,尼克地尔的早期心肌保护作用: 在尼克地尔组中,再灌注后的心肌梗死面积明显低于对照组(p<0.01),虽然略高于缺血预适应组,但是没有显著差异。经心肌声学造影测定心肌梗死面积与相应时病理染色结果显示呈高度线性相关关系(r=0.82)。心肌声学造影结合声学密度分析显示尼克地尔组中再灌注后心肌内微循环明显改善,表现在缺血危险区血流灌注水平及造影剂清除速度明显高于对照组。尼克地尔组的左心室射血分数明显高于对照组。这些保护作用与缺血预适应组的水平相当。尼克地尔组的保护作用可以被格列苯脲预处理完全抑制。 2,尼克地尔的延迟性心肌保护作用: 预先用尼克地尔预处理,在24小时后仍能明显减少缺血再灌注后的心肌梗死面积,增加危险区内心肌微血管水平的灌注(再灌注120min时),保护左心室收缩功能。而预先使用格列苯脲可以阻断尼克地尔的保护作用,提示在该过程中钾离子通道起着主要作用。另外,将尼克地尔的延迟性保护作用与早期作用结果相比,发现在出现时间上明显滞后。 结论 使用尼克地尔预处理可以减少缺血3小时再灌注2小时后犬心肌梗死面积,改善微血管水平的心肌血液灌注,保护左心室收缩功能。而且经过尼克地尔处理在24小时后仍可以产生对缺血后心肌的保护作用。这些保护作用可以被预先使用的格列苯脲阻断。心肌声学造影技术不仅可以动态观察心肌缺血及梗死范围的变化,而且通过心肌声学密度测量,可以动态了解心肌微血管水平的灌注变化,可以作为研究心肌缺血再灌注的有效手段。


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