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脑肿瘤CT灌注成像的实验与临床研究

高思佳  
【摘要】: 前言 脑胶质瘤发病率高,约占全部颅内肿瘤的40%,其影像学研究是神经放射学中最富有挑战性的领域之一。脑胶质瘤的恶性程度不同,其治疗方法及预后亦不同,术前正确判断肿瘤的病理学级别及其预后有重要的临床意义。胶质瘤最大的特性就是其浸润性的生长方式,且其浸润的程度不与胶质瘤的等级严格一致,低级星形细胞瘤可以显示出邻近组织的广泛浸润。因此不管其分化程度如何,现有的各种治疗方法均难以达到根治程度,几乎毫无例外地迟早都要复发。手术仍是目前胶质瘤治疗的首选方法,但由于脑手术的特殊性,邻近脑功能区的肿瘤不能做到全切,故术后肿瘤残余是临床常常要面对的问题。术后辅以放疗是临床常采用的手段,充分了解术后肿瘤是否有复发,手术区是否有肿瘤残余或是手术造成的残腔对于放疗方案的制定有重要临床意义。肿瘤发生、生长、浸润及转移均与肿瘤血管生成密切相关,在肿瘤的化疗和放疗等治疗过程中,肿瘤微血管的功能状况决定肿瘤的疗效及预后。常规CT及MRI检查方法虽然在显示颅内肿瘤的形态学信息方面有着无可争议的价值,然而却难以获得肿瘤的病理学分级及肿瘤微血管生成等功能性信息,因此寻找一种便捷、无创且能在活体上重复使用,反映肿瘤微血管功能状况的影像检查方法对于肿瘤的治疗具有重要意义。CT灌注成像(CT perfusion imaging)是一种功能成像,经静脉注射对比剂,同时对某一感兴趣层面进行动态扫描,获得该层面的时间-密度曲线,所用对比剂作为一种生理示踪剂,可准确反映局部微血管的功能状况,从而获得组织的功能方面的信息。 本研究应用CT灌注成像这一新的影像学手段,将最前沿的肿瘤发生机制的研究理念和方法引入现有的影像研究领域,突破传统的影像学研究理念,从研究活体脑内微循环着手,采用动物实验与临床并用的研究手段,并与组织病理学建立起相关性,探讨CT灌注成像在监测脑肿瘤放疗效应及在脑胶质瘤病理分级及术后随访中的价值及作用。 目的 本研究通过对兔脑VX2种植瘤放疗前后CT灌注参数的改变及程度与肿瘤微血管密度的相关性研究,旨在建立活体影像学研究与组织学的相关性,为探讨CT灌注成像能否成为活体检测肿瘤血管生成技术、成为放疗疗效评估及制定治疗方案新的影像学标准提供实验依据。 通过对临床胶质瘤病人的CT灌注成像与胶质瘤病理分级及肿瘤微血管密度的相关性研究,探讨CT灌注成像在术前预测脑胶质瘤恶性程度、评估预后的临床实用价值及探讨CT灌注成像是否能成为活体检测肿瘤微血管密度的影像学手段。 通过对胶质瘤术后病人的CT灌注成像的随访研究,探讨CT灌注成像在鉴别胶质瘤术后复发、残余或手术残腔方面的作用,在胶质瘤术后随访中的意义及价值。 材料与方法 选择9只新西兰白兔作为实验研究对象,采用颅骨钻孔法及颅骨开窗法,在右侧顶叶脑白质区接种VX2瘤组织块制成兔脑VX2肿瘤模型,一周后开始CT增强及CT灌注成像扫描观察肿瘤生长情况,至肿瘤生长至大小4mm以上开始实验研究。将实验兔分成治疗组(4只)及非治疗组(5只),在治疗前一天两组均做CT平扫、增强及CT灌注成像扫描,之后,治疗组做颅脑肿瘤定向放疗,放疗设备为西门子PRIMUS-H型医用电子直线加速器。射线质:6MEV-E电子线。总剂量:100Gy。非治疗组不做处理。放疗一周后,两组实验兔均再次做CT灌注成像扫描。影像资料采集完成后,将实验兔处死取脑。脑组织常规福尔马林固定、石蜡包埋、切片、HE染色,高倍镜下观察瘤细胞并做病理摄片。应用SP法单抗CD34免疫组化染色,采用Weidner法做微血管密度(MVD)计数。CT机为GE Light Speed 16层螺旋CT,应用工作站(AW 4.1)Perfusion 3软件处理获得8个扫描层面的反映、肿瘤灌注功能状态的脑血流量(cerebral blood flow,CBF)、脑血容量(cere-bral blood volume,CBV)、及脑血管表面通透性(permeability surface,PS)伪彩功能图。分别测量瘤区、瘤周区及正常脑组织的各CT灌注参数值(CBF值、CBV值及PS值),采用SPSS11.0统计软件包分析数据,独立样本t检验分别对兔脑VX2种植瘤的肿瘤区与肿瘤周边区、肿瘤区与正常脑组织区、肿瘤周边区与正常脑组织区的CT灌注各参数值(包括rCBF、rCBV、rPS)进行显著性分析,并分别对治疗组与非治疗组放疗前后的CT灌注参数进行显著性分析,取显著性水平α=0.05,P<0.05被认为差异有统计学意义。所有灌注数值结果以均数±标准差((?)±s)表示。并将治疗组肿瘤放疗后与非治疗组肿瘤区的CT灌注参数值CBV值与肿瘤MVD作Pearson相关性分析,P<0.05被认为有统计学意义。 经手术病理证实且在术前一个月内在本院做CT灌注成像的胶质瘤病人27例,男:17例,女:10例。年龄:23~73岁,平均38岁。其中低级星形细胞瘤【世界卫生组织(WHO)分级Ⅰ~Ⅱ级】13例:Ⅰ级2例,Ⅱ级11例;高级星形细胞瘤(WHO分级Ⅲ~Ⅳ级)14例:间变型星形细胞瘤8例,多形胶质母细胞瘤6例。测量病变区的CT灌注参数值(CBF值、CBV值及PS值),分别对低级星形细胞瘤、高级星形细胞瘤的CT灌注各参数值进行显著性分析,并将病变区的CT灌注参数值CBF值与CBV值、CBF值与PS值、CBV值与PS值分别做Pearson相关性分析,同时做低级星形细胞瘤与高级星形细胞瘤组的CT灌注CBV值与肿瘤MVD的相关性分析,P<0.05被认为有统计学意义。 在本院神经外科手术并经病理证实的胶质瘤术后病人36例进行CT灌注成像及MR增强检查影像随访。男17例,女19例。年龄32~73岁,平均43.5岁。其中低级星形细胞瘤【世界卫生组织(WHO)分级Ⅰ~Ⅱ级】19例:Ⅰ级5例,Ⅱ级14例;高级星形细胞瘤(WHO分级Ⅲ~Ⅳ级)16例:间变型星形细胞瘤10例,多形胶质母细胞瘤6例。原始神经外胚层来源恶性瘤1例。CT灌注检查时间为术后17d至4年。分别对肿瘤术后复发残余病例与术后未复发病例、残腔病例、脑组织正常区域;未复发病例与术后残腔病例、脑组织正常区域的CT灌注各参数值(包括CBF、CBV、PS、rCBF、rCBV、rPS)进行显著性分析,取显著性水平α=0.05,P<0.05被认为差异有统计学意义。 结果 1.兔脑VX2肿瘤治疗组与非治疗组放疗前后CT灌注参数的比较及与肿瘤微血管密度(MVD)的相关性 兔脑VX2肿瘤模型瘤区CBF值、CBV值及PS值均较正常脑组织明显升高,各组瘤区、瘤周区、正常脑组织CT灌注各参数值之间均有明显统计学差异,治疗组放疗后瘤区及瘤周区的CT灌注各参数值较放疗前均有明显下降,与放疗前及非治疗组CT灌注参数有明显统计学差异,治疗组放疗后与非治疗组的CT灌注参数CBV值与肿瘤MVD之间呈明显的正相关(r=0.896,P<0.01)。 2.低级星形细胞瘤与高级星形细胞瘤的CT灌注参数值比较及CBV值与胶质瘤MVD之间的相关性 2例Ⅰ级星形细胞瘤中1例CT灌注参数值CBF值、CBV值及PS值均表现为正常,另1例CBF值及CBV值升高,分别为67.80±29.05ml.min~(-1).100g~(-1),2.46±0.66ml.100g~(-1),病变区PS值大部为正常,只有1点PS值略升高,为2.67±2.55ml.min~(-1).100g~(-1)。Ⅱ级星形细胞瘤组病变区的CBF值、CBV值及PS值均较正常组织升高,分别为脑正常组织的1.41倍(rCBF 1.41±0.16)、2.31倍(rCBV 2.31±0.28)及6.67倍(rPS 6.67±2.88)。高级星形细胞瘤病变区的CBF值、CBV值及PS值较正常脑组织有明显升高,分别为4.96倍(rCBF4.96±2.17)、4.69倍(rCBV4.69±1.98)及19.19倍(rPS19.19±9.19),二者CT灌注参数值差异均有明显统计学意义,CBV值P<0.05,CBF值及PS值P<0.01。低级星形细胞瘤与高级星形细胞瘤的CBV值与肿瘤的MVD之间呈明显的正相关(r=0.809,P<0.001)。 3.胶质瘤术后复发残余病例、未复发病例及手术残腔病例CT灌注参数比较 36例胶质瘤患者术后经综合影像学检查随访证实复发病例10例,术后残余病例5例,未复发病例17例,术后残腔病例4例。复发残余组CT灌注参数CBF值、CBV值及PS值均升高,rCBF1.99±0.72;rCBV 2.57±0.79;rPS 10.79±5.85,未复发组CBF值及CBV值均降低,多数病例PS值接近正常值,在术后早期复查病例中PS值有增高。术后复发残余组与术后未复发组间的CT灌注参数值差异均有统计学意义(P≤0.001)。4例术后残腔病例病变处CBF值较正常略降低,与复发残余组差异有统计学意义(P<0.05);CBV值略有增高,与复发组差异无统计学意义(P>0.05);PS值有较明显升高,与复发残余组差异无统计学意义,与正常脑组织差异有统计学意义。未复发病例组与术后残腔组CBF值差异无统计学意义,P>0.05,CBV值及PS值二者均有显著性差异,P<0.01。 结论 1.CT灌注成像能反映脑肿瘤放疗前后的血流动力学改变及程度,CT灌注脑血容量(CBV)值可以作为活体观测肿瘤微血管密度(MVD)的指标。 2.CT灌注图像能很好地反映胶质瘤血流动力学改变,CT灌注图像中CBV及PS图最能反映胶质瘤的血液动力学特点,CBV图能较准确地量化反映胶质瘤病变区的血管生成程度,PS图能较准确地量化反映血脑屏障破坏情况。 3.CBF值、CBV值及PS值与胶质瘤病理级别相关,CT灌注成像对胶质瘤术前分级有较高的临床应用价值。 4.CT灌注成像的CBF、CBV图在确定肿瘤术后是复发残余还是未复发上有肯定性价值。 5.PS值大小能较准确定量反映血脑屏障的破坏程度,但在鉴别肿瘤术后为复发残余还是残腔上PS图无肯定性价值。


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