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酒精中毒对急性肺损伤易感性研究和ACEI对酒精中毒大鼠急性肺损伤的保护作用

柳松  
【摘要】: 目的 首先通过建立酒精中毒,观察血浆、肺泡灌洗液中IL-6和VEGF变化和肺脏病理改变,探讨酒精中毒对肺脏是否有损害。然后在酒精中毒基础上用内毒素诱导急性肺损伤模型,观察肺组织中IL-6、VEGF、MCP-1和STAT_3变化,研究有慢性酒精中毒史是否对急性肺损伤有易感性。最后用卡托普利干预治疗酒精中毒大鼠急性肺损伤,通过观察血气和肺湿/干比值等生理指标,以及肺脏病理改变和肺脏免疫组化结果,研究血管转换酶抑制剂(ACEI)对酒精中毒大鼠急性肺损伤的保护作用。 方法 首先Wistar大鼠按经典的酒精性肝病的制作方法,用灌胃的方法建立酒精中毒模型,然后经静脉注射LPS诱导ALI/ARDS大鼠模型,随后加入卡托普利干预治疗。将70只大鼠随机分三个实验。实验一:对照组和酒精中毒组;实验二:(1)对照组,(2)LPS组,(3)酒精中毒+LPS组;后两组分为2h和6h两个时间点。实验三:(1)对照组,(2)LPS组,(3)酒精中毒+LPS组,(4)Cap+LPS组,(5)Cap+酒精中毒+LPS组;观察各组生理指标,在6h测定肺组织湿/干比值;通过苏木精—伊红(HE)染色;ELISA法测大鼠血浆和肺泡灌洗液中IL-6和VEGF含量以及肺组织中IL-6、VEGF和MCP-1含量变化;免疫组化法测定肺组织VEGF的表达以及Western Blotting测定STAT_3的活性。 结果 实验一(1)动脉血气分析:对照组和酒精中毒组无显著差别。(2)酒精中毒组血浆和肺泡灌洗液IL-6的表达比较对照组明显增加(p<0.01)。酒精中毒组血浆VEGF较对照组明显增加(p<0.01),而肺泡灌洗液VEGF较对照组明显降低(p<0.01)。(3)酒精中毒组比较对照组肺泡有轻微的炎性细胞浸润。实验二(1)动脉血气分析:在LPS组和酒精中毒+LPS组中各时间点氧分压和氧合指数与对照组相比明显降低,而酒精中毒+LPS组与LPS组相比显著降低;PH值、二氧化碳分压在2h的LPS组和酒精中毒+LPS组中与对照组比较有显著差异。而LPS组与酒精中毒+LPS组相比差异无显著性。(2)肺湿、干重、肺湿/干比值:LPS组和酒精中毒+LPS组各时间点肺湿、干重、肺湿/干比值均较对照组显著增加;在2h时酒精中毒+LPS组与LPS组比较差异显著(p<0.05)。(3)LPS组和酒精中毒+LPS组肺组织VEGF的表达较对照组明显降低(p<0.01),酒精中毒+LPS组与LPS组比较差异显著(p<0.01);IL-6和MCP-1在对照组肺组织无表达,IL-6在LPS组和酒精中毒+LPS组比较对照组显著增高(p<0.01),在2h时酒精中毒+LPS组与LPS组比较差异显著(p<0.05);MCP-1在LPS组和酒精中毒+LPS组较对照组显著增高(p<0.01),酒精中毒+LPS组与LPS组比较有显著差异(2h,p<0.01;6h,p<0.05)(4)Western blotting法测定磷酸化的STAT_3蛋白表达:LPS组(2h),LPS组(6h),酒精中毒+LPS组(2h),酒精中毒+LPS组(6h)较对照组活性增加。实验三(1)动脉血气分析:给大鼠腹腔注射Cap后,动脉血氧分压、二氧化碳分压、PH值和氧合指数与LPS组和LPS+酒精中毒组相比各时间点均有不同程度的改善。在LPS+酒精中毒组中氧分压和氧合指数明显降低。各组尤以2h降低明显(p<0.01)。(2)肺组织病理学变化肉眼观察:对照组肺呈淡粉红色,无充血、出血、水肿及坏死灶;LPS+酒精中毒组(6h)肺呈暗红色,肺组织体积增大、明显充血、水肿、并见广泛的点状或灶状出血,切口有粉红色泡沫样液体渗出;Cap+LPS+酒精中毒组(6h)肺充血、出血、水肿明显减轻,切面见少许泡沫样液体溢出。光镜观察:对照组见肺组织结构清晰、肺泡壁薄、光滑,肺泡隔均匀一致;LPS+酒精中毒组(6h)见肺灶性出血、肺泡和肺间质水肿、大量炎性细胞浸润、肺泡壁明显增厚,部分切片可见灶性肺不张、肺气肿,但均未见透明膜形成,考虑与病程短有关;Cap+LPS+酒精中毒组(6h)见肺泡腔内渗出及炎性细胞浸润明显减轻。(3)肺湿、干重、肺湿/干比值:给Cap组6h肺湿、干重、肺湿/干比值较LPS组和LPS+酒精中毒组均有改善(p<0.01和p<0.05)。(4)在LPS组肺组织VEGF的表达较对照组明显降低(p<0.01),在酒精中毒+LPS组中大鼠的VEGF降低最显著(P<0.01),给予Cap组肺组织VEGF的表达比较LPS组和酒精中毒+LPS组显著增高(p<0.01)。MCP-1在对照组肺组织无表达,MCP-1在LPS组和酒精中毒+LPS组较对照组显著增高(p<0.01),给予Cap则明显下降(p<0.01)。肺组织VEGF与MCP-1的表达呈显著正相关r=0.386,p<0.05。(5)免疫组织化学结果:肺组织VEGF阳性染色为棕黄色。对照组:肺泡上皮细胞、气道上皮细胞胞浆有棕黄色或黄色颗粒沉着。酒精中毒+LPS组(6h):肺泡上皮细胞、气道上皮细胞胞浆有稀少的阳性反应物沉积,多为点样沉积,着色较淡,但炎性细胞(主要为肺泡巨噬细胞、中性粒细胞)有较明显的棕黄色或黄色颗粒沉着。Cap+LPS+酒精中毒组(6h):较LPS组肺泡上皮细胞、气道上皮细胞胞浆染色要深,但炎性细胞染色明显减弱。 结论 实验一:(1)慢性酒精中毒可以对肺组织引起损害,使炎症介质水平上调,但并不能引起急性肺损伤。(2)慢性酒精中毒对肺功能有一定影响,使氧分压和氧合指数同步下降,虽无统计学意义,但慢性酒精中毒也可以造成轻微肺损害。导致肺脏气体交换功能低下。实验二:(1)从实验我们可以看出,有慢性酒精中毒基础的大鼠对急性肺损伤更加敏感,也就是说,有慢性酒精中毒基础的大鼠易患急性肺损伤,而且损伤的程度较没有慢性酒精中毒基础的严重。(2)实验表明,在急性肺损伤初始阶段,即急性肺损伤2小时的损伤程度较6小时表现明显加重。(3)实验说明在LPS和酒精中毒时JAK/STAT信号通路调控机制发挥作用。实验三:(1)Cap对ARDS的干预治疗,从VEGF和MCP-1的表达,从病理切片和免疫组化观察,提示Cap可明显减轻了急性肺损伤的炎症反应,而在酒精中毒基础上的急性肺损伤程度也明显减轻,说明Cap对肺有一定的保护作用。


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