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CYP4F2、CYP4A11及LTC4S基因多态与缺血性脑卒中相关性研究

邓淑敏  
【摘要】: CYP4F2、CYP4A11及LTC4S基因多态与缺血性脑卒中相关性研究 目的 脑卒中是严重危害人类健康的常见病、多发病,是人类三大死亡原因之一研究已经证实,高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟、饮酒、肥胖等一些传统危险因素与脑卒中的发生有关。此外,遗传学研究表明脑卒中的发生有其遗传易感性。脑卒中是遗传和环境因素共同作用的结果,遗传因素在脑卒中的发病中起着重要作用,因此,寻找脑卒中的易感基因,从分子水平认识其发病机制,从而提高对该病的预防,诊断及治疗。 花生四烯酸(arachidonic acid, AA)是人体内最为丰富的物质之一,是人体内多种重要心血管活性物质的前体。CYF4F2 (cytochrome P450, family 4, subfamilyF,polypeptide 2)以及CYP4A11(cytochrome P450,family 4,subfamily A,polypeptide 11)是细胞色素P450家族成员之一,它们的主要功能是催化花生四烯酸生成20-羟二十烷四烯酸(20-hydroxyeicosatetraenoic acid,20-HETE), 20-HETE在调节肾、脑、骨骼肌和肠系膜动脉血管平滑肌肌源性收缩中发挥重要作用,此外20-HETE还具有调节血压的作用。近来研究报道,20-HETE能引起出血性脑卒中后血管痉挛,参与缺血性脑卒中的发生发展过程。CYP4F2和CYP4A11是催化花生四烯酸生成20-HETE的主要合成酶。近来证实,CYP4F2基因的一个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP) rs2108622会导致花生四烯酸生成20-HETE减少。本研究的目的之一是应用病例对照的方法研究CYP4F2和CYP4A11基因多态与缺血性脑卒中(Ischemic stroke, IS)的关系。 白三烯C4合成酶(leukotriene C4 synthase, LTC4S)是半胱酰白三烯合成通路中一个重要的酶,半胱酰白三烯是很强的炎症介质,广泛参与多种炎症病理过程,半胱氨酰白三烯能通过激活其受体半胱酰白三烯受体1(cysteinyl leukotrienereceptor 1, CysTL1)和半胱酰白三烯受体2 (cysteinyl leukotriene receptor 2, CySTL2),改变内皮细胞通透性以及血管内皮细胞的迁移,介导平滑肌痉挛、微血管渗漏等。近年研究表明白三烯(leukotriene, LTs)与动脉粥样硬化及增加心血管疾病患病率有关。本研究的另一目的就是应用病例对照的方法研究LTC4S基因多态与缺血性脑卒中的关系。 方法 采用病例-对照研究方法,缺血性脑卒中(Ischemic stroke, IS)组选取中国北方IS患者302例,男性193例、女性109例,年龄在40-80岁间,均为汉族,无亲缘关系;选取性别、年龄与IS组相匹配的健康个体350例作为对照组,男性212例、女138例;在此基础上将IS组按病因不同分为大血管组(血栓性脑梗死组)和小血管组(腔隙性脑梗死组)。应用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)的方法检测CYF4F2基因rs2108622、rs3093100、rs3093105、rs3093135位点,CYP4A11基因rs9333025位点和LTC4S基因rs730012位点的多态性,应用基质辅助激光解吸附电离飞行时间质谱法(MALDI-TOF)检测rs3776924、rs1558139位点多态性;基因分型结果经双脱氧末端终止测序法进一步确认。用拟合优度χ2检验验证每个位点SNP基因型在抽样群体中的分布是否符合Hardy-Weinberg平衡。对于单位点的SNP数据,采用SPSS13.0统计软件χ2 Fisher's精确概率法检验其基因型、等位基因型在对照组与IS组及各亚组中的频率分布差异、风险度分析,最后结合临床资料,对相关数据进行条件Logistic回归方法排除传统混杂因素的干扰,以P0.05为检验水准。用Shesis在线软件计算CYF4F2基因单倍型的频率。用UNPHASED软件分析CYF4F2基因、CYP4A11基因对IS的联合作用。 结果 1、所有研究对象的每个SNP位点的基因型在抽样群体中的分布均符合Hardy-Weinberg平衡(P0.05),表示所选取的样本具有人群代表性适合做遗传学分析。 2、CYF4F2基因rs2108622位点多态性在IS组与对照组的频率分布:rs2108622位点G/G基因型频率在男性IS组明显高于男性对照组(OR=2.53;95%CI:1.15-5.56;P=0.018),应用Logistic回归分析校正后仍有统计学差异(OR=1.788;95%CI:1.120~2.854; P=0.015 (G/G vs A/A+G/A)), (OR=3.14; 95%CI 1.283~7.71; P=0.012 (GG+GA vs AA)).G等位基因的频率男性IS组明显高于男性对照组(OR=1.48;95%CI:1.09-2.02;P=0.013)。而该位点在病例组与对照组之间以及女性病例组与对照组之间的差异无统计学意义(P0.05)。 3、CYF4F2基因rs3093100、rs3093105、rs3093135以及rs1558139位点多态性在IS组与对照组的频率分布:rs3093100位点C/C基因型的频率IS组与对照组比较、男性IS组与男性对照组比较以及女性IS组与女性对照组比较均无统计学意义(P0.05);C等位基因的频率各组之间比较也无统计学意义。rs3093105位点T/T基因型的频率IS组与对照组比较、男性IS组与男性对照组比较以及女性IS组与女性对照组比较均无统计学意义(P0.05);T等位基因的频率各组之间比较也无统计学意义。rs3093135位点T/T基因型的频率IS组与对照组比较、男性IS组与男性对照组比较以及女性IS组与女性对照组比较均无统计学意义(P0.05);T等位基因的频率各组之间比较也无统计学意义。rs1558139位点G/G基因型的频率IS组与对照组比较、男性IS组与男性对照组比较以及女性IS组与女性对照组比较均无统计学意义(P0.05);G等位基因的频率各组之间比较也无统计学意义。 4、CYF4F2基因单倍型在对照组与IS组及IS亚组中频率分布:由rs2108622、rs3093100、rs3093105和rs3093135组建单倍型,在IS组与对照组构建5个单倍型,GGGT单倍型在IS组中的分布频率明显高于对照组,携带GGGT单倍型的个体,患缺血性卒中的风险率增加至1.339倍(OR=1.339;95%CI:1.051-1.706;P=0.017)。在男性IS组与男性对照组构建6个单倍体型,GGGT单倍型在IS组中的分布频率明显高于对照组,携带GGGT单倍型的个体,患缺血性卒中的风险率增加至1.545倍(OR=1.545;95%CI:1.144-2.087;P=0.004)。在女性IS组与女性对照组构建8个单倍型,两组间比较无统计学差异。 5、CYP4A11基因rs9333025位点的多态性在IS组与对照组的频率分布:rs9333025位点IS组与对照组比较,G/G基因型的频率高于对照组,而G/A+A/A的频率低于对照组,基因型频率比较χ2=9.311,P=0.02,OR=1.698,95%CI1.207-2.389。应用logistic回归分析校正传统危险因素(高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟等)后GG基因型频病例组和对照组比较差异仍然有统计学意义,χ2=6.715,P=0.01,OR=1.721,95%CI:1.141-2.594。 6、LTC4S基因rs730012位点多态性在对照组与IS组中频率分布:IS组与对照组比较C/C基因型的频率明显高于对照组,A/C,A/A基因型的频率均低于对照组,基因频率比较χ2=3.41,P=0.011,OR=3.41,95%CI:1.257-9.245;A与C等位基因频率比较χ2=11.057,df=1,OR=1.680,95%CI=1.235~2.286,P=0.001。应用Logistic回归分析校正后仍有统计学意义(OR=0.881;95%CI:0.786-0.989;P=0.031)。将IS组按不同病因分为大血管组(血栓性脑梗死组)和小血管组(腔隙性脑梗死组)后,大血管组与对照组比较C/C基因型的频率明显低于对照组。 7、LTC4S基因rs331446827位点多态性在对照组与IS组中频率分布:rs331446827位点C/C基因型的频率IS组与对照组比较无统计学意义(P0.05)。 结论 1、CYP4F2基因rs2108622位点GG基因型可能是中国北方汉族人群男性缺血性卒中的独立的危险因素,G等位基因可以增加男性患缺血性脑卒中的遗传易感性。 2、CYP4F2基因rs3093100、rs3093105、rs3093135以及rs1558139位点的基因多态性与缺血性脑卒中无关。 3、CYP4F2基因的GGGT单倍型可能是IS的风险单倍型。 4、CYP4A11基因rs9333025位点GG基因型与IS具有相关性,G等位基因增加缺血性脑卒中的遗传易感性 5、LTC4S基因rs730012位点C/C基因型可能具有保护作用的基因。 6、LTC4S基因rs3776924位点的多态性与IS无关。


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