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线粒体K_(ATP)通道开放剂合用Na~+/Ca~(2+)交换阻滞剂对离体大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用

李晓慧  
【摘要】: 前言 KATP通道是受细胞内ATP浓度等多因素调节的钾通道,KATP通道可以分为两类:一是位于细胞膜上的KATP通道;二是位于线粒体膜上的KATP通道。近年来大量的研究提示,线粒体膜上的KATP通道在心肌缺血再灌注损伤中有保护作用。尼可地尔是线粒体膜上KATP通道开放剂,可开放线粒体膜上ATP敏感性钾通道,对心脏有保护作用。Na+/Ca2+交换蛋白(NCX)是一种存在于细胞膜上的糖蛋白,Na+/Ca2+交换蛋白中的NCX1亚型是一非ATP依赖的双向转运蛋白,被认为对心肌细胞内Ca2+浓度调节起着重要的作用。在病理情况下如缺血再灌注损伤时,钠钙交换导致了胞内钙离子超载,从而导致了心肌的异常功能。而KB-R7943是特异性较高的非肽类NCX1抑制剂。KATP通道开放剂尼可地尔和Na+/Ca2+交换阻滞剂KB-R7943合用可能有协同作用,两者均可缩小心肌梗死范围,但两者联合应用的效果如何,目前还不清楚。 材料和方法 1.建立大鼠离体心肌缺血再灌注模型 大鼠心脏挂到Langendorff灌流装置上充分灌流15min,待左心室压力及灌流量等稳定后开始实验,选择45min不完全缺血(即将左、右冠脉灌流量减到原灌流量的5%)及2h再灌注时间。 2.分光光度计测量冠脉流液中SOD活性及MDA含量 选择各组再灌注末时点作为观察点,分别收集1ml冠脉流出液,用分光光度计及配套试剂测定SOD活性、MDA含量。 3.采用BI-2000图像分析系统分析心肌梗死范围 实验结束时取下心脏放入-20℃冰箱中冷冻1h,然后将心脏以1mm间隔横断切片,放入37℃氯化三苯基四氮唑(TTC)中染色30 min,再置于4%多聚甲醛中固定24h,去我校设备处进行实体图像采集,梗死区(TTC未染色的白色区)和非梗死区(TTC染成粉红色区),然后用BI-2000图像分析系统计算心肌梗死面积,用SPSS16.0软件统计分析各组。 4.心肌组织透射电子显微镜观察心肌的超微结构 实验结束时取下心脏,在心脏左心室前下部分即心尖部沿着肌丝走向取1mm×1mm×1mm大小的心肌放入2.5%的戊二醛中前固定,1%锇酸后固定,经系列丙酮脱水,环氧树脂包埋、超薄切片,1%醋酸双氧铀和柠檬酸铅双重染色,在日本JEOL透射电镜(JEM-1200EX)下观察、摄片。 结果 1.对照组冠脉灌流液中SOD活性是5.298±2.968(U/ml);尼可地尔组SOD活性是7.025±3.725(U/ml);KB-R7943组SOD活性是5.567±3.146(U/ml);尼可地尔合用KB-R7943组SOD活性是10.969±3.503(U/ml)。 2.对照组冠脉灌流液中MDA含量是0.449±0.123(nmol/ml);尼可地尔组MDA含量是0.329±0.078(nmol/ml);KB-R7943组MDA含量是0.282±0.150(nmol/ml);尼可地尔合用KB-R7943组MDA含量是0.109±0.081(nmol/ml)。 3.对照组心肌梗死范围为34.31%,尼可地尔组为26.35%,KB-R7943组为28.74%,尼可地尔合用KB-R7943组心肌梗死范围为19.23%。合用药物组心肌超微结构损伤较对照组明显减轻。 4.心肌电镜结果:对照组心肌细胞灶性肌浆凝集、灶性肌丝溶解坏死等,多数线粒体肿胀、空泡化,线粒体嵴断裂,嵴减少;细胞核染色质凝集;糖原颗粒明显减少;肌细胞肿胀明显。合用药物组:肌细胞结构正常,肌节清晰,少数肌丝灶性溶解;线粒体肿胀轻微,嵴清晰;少数肌浆网扩张。尼可地尔组、KB-R7943组电镜照片结果介于对照组与合用药物组之间。 结论 离体大鼠心脏应用改良的Langendorff装置灌流,行45min缺血(即将左、右冠脉灌流量减到原灌流量的5%)及2h再灌注,合用药物组与其它三组比较心肌梗死面积最小,冠脉灌流液中SOD活性最高,MDA含量最低,合用药物组心肌超微结构损伤较对照组明显减轻。因此,证明尼可地尔合用KB-R7943能明显减少心肌梗死面积,明显减轻心肌超微结构损伤,能提高冠脉灌流液中SOD活性,减少MDA含量。


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