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肥胖与不良妊娠结局的关系及其相关机制的研究

陈震宇  
【摘要】: 超重和肥胖严重威胁人类健康,已成为全球关注的健康问题,肥胖问题在育龄妇女中也日渐突出,超重或肥胖与许多不良妊娠结局有关,使妊娠期高血压、子痫前期、妊娠期糖尿病、早产、巨大儿、肩难产、胎膜早破等母婴并发症的发生增加,对母儿危害极大。但来自发展中国家关于孕妇超重、肥胖发生情况及孕前肥胖、孕期体重增加不同对母婴结局影响的研究报道较少,因此有必要对其进行研究。 孕期肥胖和体重过度增加往往是体内脂肪组织过度蓄积,脂肪组织分泌产生的生物活性物质如瘦素(Leptin)、脂联素(Adiponectin、抵抗素(Resistin)、视黄醇结合蛋白-4(Retinol binding protein-4, RBP-4)等,统称脂肪因子,这些脂肪因子通过自分泌、旁分泌、内分泌的方式参与了和肥胖相关的各种并发症的发生,包括2型糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等。在临床工作中我们发现,肥胖的孕妇最终不一定都发展为妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus, GDM), GDM的孕妇也不一定都是肥胖患者,推测伴有肥胖和不伴肥胖的GDM孕妇、单纯肥胖的孕妇以及非肥胖的健康孕妇血清中脂肪因子的水平可能不同,脂肪因子与糖、脂代谢指标、肥胖、胰岛素抵抗之间可能存在一定的关系,在GDM的发生中可能起一定作用。 GDM的发病机理不清,遗传因素与环境因素在其发病中起一定作用。脂联素是由脂肪细胞合成、分泌的一种脂肪细胞因子,它在调节能量稳定、胰岛素敏感性中发挥重要作用,体内脂联素水平与胰岛素敏感性正相关。研究发现脂联素基因多态性与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病等代谢性疾病的发病相关,鉴于GDM与2型糖尿病之间有许多相似点,推测脂联素基因多态性可能与GDM的发病及其临床代谢指标相关。 1、采用回顾性队列研究,收集资料完整的单胎妊娠产妇2586例,按中国成人体质指数(body mass index, BMI)分类建议(低体重,BMI<18.5kg/m2;正常体重,BMI18.5-23.9 kg/m2;超重,BMI24-27.9 kg/m2;肥胖,BMI≥28kg/m2)以及孕期平均每周体重增加的四分位情况(0.41kg/wk,0.41-0.49 kg/wk,0.50-0.58 kg/wk,0.59 kg/wk)对其进行分组,多元logistic回归分析不同孕前体质指数和不同孕期体重增加与不良妊娠并发症之间的关系。 2、采用酶联免疫吸附法检测19例孕前BMI28kg/m2,孕期体重增加<20kg的GDM孕妇;23例孕前BMI18.5~23.9 kg/m2,孕期体重增加<20kg的GDM孕妇;18例孕前BMI≥28kg/m2,孕期体重增加<20kg,无任何妊娠并发症的孕妇;18例孕前BMI18.5~23.9kg/m2,孕期体重增加<20kg的正常健康孕妇血清肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-a, TNF-α)、脂联素、血清视黄醇结合蛋白-4水平;同时测定所有受试者的血清胰岛素(FINS)、空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平;并计算稳态模型的胰岛素抵抗指数HOMA-IR=FPGxFINS/22.5。分析上述不同组别孕妇血清中脂肪因子水平的变化,并研究这些脂肪因子与糖、脂代谢指标、肥胖、胰岛素抵抗之间的关系。 3、采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(matrix-assisted laser desorption/ ionization time-of-flight mass spectrometry, MALDI-TOFMS)技术,对103例GDM孕妇和97例正常孕妇脂联素基因启动子区-11426AG、-11377CG及第2外显子+45TG多态位点进行检测,并测定40例未经任何治疗的GDM孕妇FINS、FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、脂联素水平,同时计算稳态模型的胰岛素抵抗指数HOMA-IR=FPGxFINS/22.5。 结果 (一)不同孕前体质指数及孕期体重增加不同的孕妇妊娠结局分析 1、2586例孕妇中,孕前低体重者408例,占15.8%,体重正常者1744例,占67.4%,超重者341例,占13.2%,肥胖者93例,占3.6%。 2、孕前BMI水平与孕妇年龄正相关(P0.001),受教育程度12年、无职业的孕妇及经产妇中孕前超重、肥胖人口所占比例较高(P0.001),孕前BMI与孕期每周体重增加呈负相关(P0.001)。 3、孕前超重、肥胖发生妊娠期高血压、子痫前期、妊娠期糖尿病、早产胎膜早破的风险增加(P0.05),但不增加分娩巨大儿的风险(P0.05),孕前低体重是妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、巨大儿发生的保护因素(P0.05)。单因素分析显示孕前超重、肥胖增加早产发生的危险(crude OR=2.22,3.33; 95%CI: 1.53-3.19,1.93-5.77),但经多因素校正后孕前超重发生早产的危险度降至1.57(95%CI:1.06-2.34),而孕前肥胖不增加发生早产的危险。 4、孕期体重增长≥0.50kg/wk的孕妇发生妊娠期高血压、早产胎膜早破、巨大儿的风险增加(P0.05),孕期体重增加≥0.59kg/wk的孕妇发生子痫前期的风险增加(P0.05),孕期体重增加过多不增加妊娠糖耐量异常、早产发生的风险(P0.05)。 (二)妊娠肥胖、妊娠期糖尿病与血清脂肪因子的相关性研究 1、GDM孕妇甘油三酯水平高于健康孕妇(P=0.021),孕前肥胖的GDM孕妇高密度脂蛋白水平明显低于非GDM孕妇,非肥胖的GDM孕妇高密度脂蛋白水平低于正常健康孕妇(P=0.030)。孕前肥胖的GDM孕妇FPG水平最高,孕前非肥胖GDM孕妇FPG水平高于正常健康孕妇(P=0.032),但同单纯肥胖孕妇比较差异不显著。孕前肥胖GDM孕妇FINS水平明显高于其他3组(P0.001),孕前非肥胖GDM孕妇血清FINS水平高于非GDM孕妇,在非GDM孕妇中,单纯肥胖孕妇血清FINS水平高于正常对照组(P0.001)。孕前肥胖GDM孕妇胰岛素抵抗指数最高,孕前非肥胖GDM孕妇胰岛素抵抗指数较孕前肥胖GDM孕妇低,但高于非GDM孕妇(P0.001),单纯肥胖孕妇胰岛素抵抗指数高于正常对照组(P0.001),各组孕妇间HOMA-IR比较均有差异(P0.05)。 2、孕前肥胖GDM孕妇血清TNF-α水平明显高于其他三组孕妇,正常对照组孕妇血清TNF-α水平明显低于其他三组孕妇,差异有显著性(P0.001)。GDM孕妇血清脂联素水平明显低于非GDM孕妇,单纯肥胖孕妇血清APN水平较正常对照组孕妇低,差异有显著性(P0.05)。孕前肥胖GDM孕妇血清RBP-4水平明显高于其他三组孕妇(P0.05),孕前单纯肥胖孕妇血清RBP-4水平高于孕前非肥胖GDM孕妇及正常对照组孕妇(P0.05),差异显著。 3、单因素相关分析显示血清TNF-a水平与孕前BMI、TG、FPG、FINS、血清RBP-4水平以及HOMA-IR正相关,与APN水平负相关;血清APN水平与年龄、FPG、FINS、HOMA-IR、TNF-α、RBP-4负相关,与HDL-C正相关;血清RBP-4与舒张压、孕前BMI、FINS、HOMA-IR、TNF-α正相关,与APN水平负相关;HOMA-IR与年龄、血压、孕前BMI、TG、FPG、FINS、TNF-α、RBP-4水平正相关,与HDL-C、APN水平负相关(P0.05)。 4、多元逐步回归分析表明FINS、FPG、APN、孕前BMI是影响HOMA-IR的独立相关因素;孕前BMI及TNF-α是影响RBP-4水平的独立相关因素;年龄和FINS是影响APN水平的独立相关因素;RBP-4和FINS是影响TNF-α水平的独立相关因素(P0.05)。 (三)脂联素基因多态性与妊娠期糖尿病的相关性研究 1、GDM组孕妇脂联素基因-11426AG位点的AG、GG基因型频率显著高于对照组(x2=8.822,P=0.012),GDM组孕妇G等位基因频率明显高于对照组(x2=10.283,P=0.001)。GDM组孕妇脂联素基因+45TG位点TG、GG基因型频率高于对照组(x2=6.722,P=0.035),GDM组孕妇G等位基因频率明显高于对照组(x2=7.758,P=0.005)。 2、在脂联素基因+45TG多态性位点分析中,肥胖的GDM孕妇TG+GG基因型频率高于非肥胖GDM孕妇(x2=5.068,P=0.024),G等位基因频率高于非肥胖GDM孕妇(x2=6.54,P=0.011)。 3、GDM孕妇中,脂联素-11426AG多态性位点AG+GG基因型组甘油三酯水平高于AA基因型组(P=0.023),血清脂联素水平低于AA基因型组(P=0.024);脂联素+45TG多态性位点TG+GG基因型组孕前BMI、低密度脂蛋白水平、血清胰岛素水平、胰岛素抵抗指数均显著高于TT基因型组(P0.05)。 结论 1、在中国,超重和肥胖问题不如发达国家严重,高孕前BMI以及孕期体重增加过多可增加妊娠期高血压疾病、妊娠糖尿病、早产胎膜早破、巨大儿等不良妊娠结局的发生。 2、GDM孕妇及肥胖孕妇体内存在糖、脂代谢紊乱。 3、GDM孕妇存在胰岛素抵抗,GDM孕妇血清中TNF-α水平上升,APN水平下降,血清APN水平及孕前BMI是影响胰岛素抵抗指数的主要因素。 4、孕前肥胖的孕妇,无论是否合并有GDM,其血清RBP4水平均明显升高,血清RBP-4水平与肥胖密切相关。 5、脂肪因子之间相互抑制或相互促进,参与肥胖或GDM的发生。 6、GDM人群中存在脂联素基因-11426AG位点多态性及+45TG位点多态性。 7、-11426A>G位点多态性可能与GDM的发生有关,G等位基因在GDM孕妇中分布频率增加,A→G突变可能通过降低血清脂联素水平参与GDM的发生。 8、+45TG位点多态性可能与GDM的发生有关,G等位基因在GDM孕妇中分布频率增加,肥胖GDM孕妇G等位基因分布频率高于非GDM孕妇,推测T→G突变可能通过肥胖、增加胰岛素抵抗参与GDM的发生。


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