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非洛地平爆破型脉冲释放片的研究

马宁蔚  
【摘要】:目的 设计非洛地平脉冲释放片,通过均匀设计优化药物处方,使自制脉冲片能在预设时间爆破,并能有效快速释放药物。对自制脉冲片进行初步质量评价和稳定性考察。以大耳白兔为实验对象,建立非洛地平体内血药浓度测定方法,研究自制非洛地平爆破型脉冲释放片体内药动学和生物利用度。 方法 本研究在固定包衣工艺参数的条件下,对脉冲片释药行为有影响的因素进行考察如:片芯组成,包衣膜处方、体外释药条件、辅料等;筛选对非洛地平爆破型脉冲释放片释药行为有影响的膨胀剂、致孔剂、增塑剂等辅料。根据脉冲片药物释放10%所需时间为指标判定不同因素对脉冲片释放药物的影响。优化处方工艺采用均匀设计法优化。对自制片剂进行释放均一性、含量及均匀度进行测定,有关物质进行检查;考察样品稳定性。以市售非洛地平缓释片为参比制剂,自制脉冲片为受试制剂。参考有关文献及实践经验,建立非洛地平血药浓度测定方法,6只健康日本大耳白兔采用两制剂、双周期交叉设计单次空腹服用自制非洛地平脉冲片(规格:含药量5mg)和市售非洛地平缓释片(规格:含药量5mg);采用HPLC法测定各时间点血药浓度,绘制体内药时曲线;根据各时间点血药浓度计算相关药动学参数。 结果 经过单因素考察及均匀设计优化得到最佳处方,片芯中膨胀剂为低取代羟丙基纤维素(L-HPC),含量占片芯重10%;包衣液中增塑剂为邻苯二甲酸二丁酯(DBP),含量为8.5%(占EC的量),致孔剂为PEG6000,含量为7%(占EC的量);通过体外释放试验,制备的脉冲片,时滞为(4.1±0.2) h,在时滞后(1.5±0.2) h内,药物释放累积释药达到90%以上。大耳白兔口服给药后,测定其血药浓度,计算药动学参数。参比制剂与受试制剂主要药动学参数分别为:Tmax(3.50±0.547) h,(5.667±0.516) h;Cmax(51.23±5.12) ng·mL-1,(67.865±3.810)ng·mL-1;AUC0~48(351.161±42.052) ng·h·mL-1,(382.453±31.82)ng·h·mL-1;AUC0-∞(370.051±44.082)ng·h·mL-1,(409.524±18.024) ng·h·mL-1,相对生物利用度为(110.35±10.14)%,统计矩计算两种制剂平均滞留时间MRT(15.307±1.43)h与(13.488±1.63) h。 结论 非洛地平爆破型脉冲片制备工艺简单,优化后处方达到4h爆破设计要求,并具有良好的释药行为。自制样品释放均一性良好,含量及均匀度、有关物质检查符合药典规定。自制脉冲释放片与参比制剂的药动学参数Cmax、Tmax、AUC0~48经生物等效性分析均存在显著性差异(P<0.05)。本实验制备的脉冲片Tmax显著延迟,Cmax显著升高,根据体内药动学实验结果,初步判断自制非洛地平爆破型脉冲释放片,在体内延迟释药,具有明显的时滞及脉冲释药特点,有效提高非洛地平生物利用度,达到了实验预期的设计目的,为临床治疗与研究高血压给药方案提供有效参考。


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