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依替米星分别联用美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦抗铜绿假单胞菌的对比研究

毕玲玲  
【摘要】:目的近年来,随着广谱抗菌药物的广泛应用,铜绿假单胞菌(PA)的耐药情况日益严峻。对此,部分学者对氨基糖苷类与碳青霉烯类、β-内酰胺类等抗菌药物间的联合应用进行了研究,且实验均取得理想结果,但其研究仅局限于对最低抑菌浓度的测定,并未考虑到该策略是否会诱导细菌耐药突变的产生。针对上述问题,本课题结合文献,根据突变选择窗(MSW)理论(即药物浓度低于最低抑菌浓度时,无治疗效果,但也不会诱导突变菌株产生;高于防耐药突变浓度时,细菌必须同时发生≥2次突变,才可继续生长;在MSW范围内时,虽有较高疗效,但也极易导致突变菌株产生),选择了临床常用于抗PA感染的依替米星、美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦进行联合应用的研究,以达到以下目的:1、通过体外测定依替米星与美洛培南、哌拉西林/他唑巴坦单用及联用对PA的最低抑菌浓度和防耐药突变浓度,以探讨依替米星分别联用上述两种药物对突变选择窗的影响,并评价不同药物联用对PA的体外抗菌活性,以确定合理的联合用药方案。2、探讨PA对依替米星联合美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦的耐药机制,从基因水平揭示突变体的耐药机制,为临床安全有效用药和新药研发提供有力的科学理论依据。方法1、通过微量肉汤稀释法、棋盘法测定依替米星与美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦单用及联用对PA的标准菌ATCC27853及37株多重耐药菌株(MDRP)的最低抑菌浓度,并对部分抑菌浓度指数进行计算;根据细菌在不同时间点的菌落计数,绘制时间-杀菌曲线。2、采用肉汤法,培养PA菌株浓度达≥1010CFU?m L-1,然后再接种至含不同系列药物浓度的无菌琼脂板上,测定依替米星与美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦单用及联用对各菌株的防耐药突变浓度,并计算选择指数。3、通过PCR扩增和DNA测序法分析PA对氨基糖苷类、碳青霉烯类和β-内酰胺酶类抗菌药物的耐药机制。结果1、依替米星、美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦单用对PA标准菌株ATCC27853的最低抑菌浓度分别为:1μg?m L-1、0.5μg?m L-1、1/0.125μg?m L-1;依替米星分别联用美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦后,各药的最低抑菌浓度、防耐药突变浓度较单用时明显降低,且表现为协同作用。2、依替米星与美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦单用对37株MDRP的最低抑菌浓度范围分别为4~64μg?m L-1、0.5~16μg?m L-1、8/1~32/4μg?m L-1,联用后的抗菌效应主要表现为协同和相加作用,无拮抗作用,其中协同各占43.24%、37.84%,相加各占32.43%、35.14%;三种药物单用时,各药对MDRP的选择指数范围分别为8~32、8~32、8~64,联用后其选择指数分别为依替米星(1~8)+美罗培南(1~8)、依替米星(1~8)+哌拉西林/他唑巴坦(1~16)。3、37株临床MDRP携带2种以上耐药基因的菌株所占比例为43.2%;标准菌ATCC29853仅检出对哌拉西林/他唑巴坦单用的突变菌携带TEM基因;对单用依替米星、美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦耐药产生的MDRP突变菌株携带2种以上基因的比率分别为:62.2%、64.9%、73.0%;而对依替米星分别联合美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦耐药的突变菌携带2种以上基因的比率分别为:45.9%、48.6%。4、测序结果显示,携带有aac(6’)-Ib、aac(6’)-II、bla IMP-1、TEM、SHV基因突变菌株的序列分别与相应菌株(即L25666.1、M29695.1、DQ842025.1、JN188366.1、AF074954.1)比对,结果100%同源所占的比例分别为:81.5%(66/81)、86.9%(73/84)、87.7%(50/57)、90.2%(74/82)、95.3%(61/64)。非100%同源携带各基因的DNA核苷酸序列分别存在不同的点突变:携带aac(6’)-Ib突变类型的有3种;其余基因序列突变类型均有2种。结论依替米星联合美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦对PA的体外抗菌活性,主要表现为协同和相加作用。同时,联合后该菌的最低抑菌浓度、防耐药突变浓度以及突变菌耐药基因的突变率较单用时明显降低,突变选择窗变窄甚至关闭,从而能够有效地控制耐药突变菌株的产生。此外,本课题结果发现,虽然用药后,部分菌株有新的突变亚型,使多种氨基酸发生突变,但联合用药可使突变菌株的发生率较单用时降低。总之,临床抗菌药物合理应用的指导及有效治疗策略的制定,需引起相关人员的重视。


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