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脓毒症心功能障碍的临床与实验研究

张永利  
【摘要】:目的本研究分析脓毒症时新发生心律失常的诱因、主要类型及对预后的影响;研究脓毒症心功能障碍时中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白在血及尿中的改变以及在脓毒症心肌损害中的诊断价值;探讨脓毒症心肌线粒体损伤、NLRP3炎症小体活化致心功能障碍的机制,以及不同剂量乌司他丁干预治疗对心功能的影响。方法第一部分收集2012年12月至2014年4月ICU内共748例患者的临床资料,应用SPSS统计软件分析心律失常的诱因、主要类型及对预后的影响。第二部分留取脓毒症患者入院4小时内血及尿标本,患者及正常对照组血标本立即送检化验脑钠肽(BNP)。通过实时定量PCR法检测心功能不全组、非心功能不全组及健康对照组外周血单个核细胞NGAL的mRNA表达,采用ELISA方法检测心功能不全组、非心功能不全组及健康对照组血浆中及尿中NGAL的蛋白表达,比较组间差异。第三部分雄性清洁Wistar大鼠65只,分为空白对照组、假手术组、盲肠结扎穿孔组、乌司他丁干预组,制作大鼠脓毒症模型,分别给予小剂量及大剂量乌司他丁干预治疗。造模48小时后观察各组大鼠左室心肌病理学及超微结构改变;ELISA法检测各组大鼠外周血中肌钙蛋白I(cTnI).B型脑钠肽(BNP).TNF-α和IL-1β的变化;通过RT-PCR检测左室心肌细胞中NLRP3和caspase-1的mRNA表达,Western blot法检测各组左室心肌细胞中NLRP3和caspase-1蛋白的表达,比较组间差异。结果第一部分ICU内心律失常的发生率为18.85%,心律失常的主要危险因素包括年龄、急诊手术、脓毒症、急性呼吸窘迫综合征、心血管疾病和电解质紊乱、机械通气、应用血管活性药物、入ICU时较高的APACHE Ⅱ评分。脓毒症是主要危险因素(43.26%),房颤是脓毒症患者最常见的心律失常。脓毒症新发生心律失常组患者的病死率为29.50%,而无心律失常组13.66%(p0.01),脓毒症存活患者中心律失常组患者的ICU住院天数明显长于无心律失常组(17.10±9.30 vs11.25±5.50,p0.01)。第二部分非心功能不全组、心功能不全组与对照组相比血及尿中NGAL mRNA及蛋白表达均有显著性差异,P0.05;心功能不全组与非心功能不全相比血中NGAL mRNA表达无显著性差异,P0.05:血中及尿中蛋白表达有显著性差异,P0.05。第三部分脓毒症大鼠血清中cTnI、BNP、TNF-α、IL-1 β均明显升高;组织学检测发现,CLP组大量心肌细胞水肿、坏死、炎性细胞浸润及线粒体水肿、结构破坏。免疫组化显示脓毒症模型中大鼠心肌NLRP3和caspase-1均表达增强,实时定量PCR技术及免疫印迹技术显示NLRP3和caspase-1的mRNA及蛋白表达均增强,且与cTnI、BNP、TNF-α、IL-1β水平相关。小剂量UTI干预组及大剂量UTI干预组心肌损伤标志物水平、炎症介质水平、组织病变程度、NLRP3和caspase-1的mRNA表达及蛋白表达均比CLP组改善,且大剂量UTI干预组的病理改变轻,NLRP3和caspase-1的mRNA表达及蛋白表达弱于小剂量UTI干预组。结论1.脓毒症是ICU内心律失常发生的主要危险因素,房颤是脓毒症诱发的心律失常的主要类型,心律失常增加了ICU患者的ICU住院天数及死亡风险。2.脓毒症患者血BNP升高,心功能不全时血中BNP升高更明显。脓毒症患者存在血及尿NGAL升高,心功能不全时血中NGAL升高更明显,且与BNP成正相关,NGAL可做为心肌损害的标记物,与其他心脏标记物联合应用。3.脓毒症时大鼠心肌组织结构改变,线粒体损伤,心肌标志物水平与炎症介质水平升高,脓毒症可导致心肌损伤。脓毒症时大鼠心肌NLRP3炎症小体活化、caspase-1蛋白增加,NLRP3炎症小体的活化参与了脓毒症导致的大鼠心肌损害。乌司他丁对脓毒症心肌损害具有保护作用且大剂量乌司他丁治疗效果更明显,其机制可能与乌司他丁抑制TNF-α、IL-1β等炎症介质的释放、下调NLRP3小体活化导致的下游级联反应有关。


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