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人参皂甙Rg3抗肿瘤作用及其机制的研究

刘基巍  
【摘要】:人参皂甙Rg3[20(R)- Ginsenoside Rg3][1]是从红参中提取的微量中药单体,其分子式为C42H72O13,相对分子质量为784.30。人参皂甙Rg3的功效包括增效解毒、改善气虚症候、提高机体免疫力等[2,3]。另外,研究表明人参皂甙Rg3尚具有抑制肿瘤细胞的增殖、浸润和转移等作用[4]。肿瘤的发生和发展是一个极其复杂的过程,有多种转移相关的蛋白因子参与,并涉及多种转移途径和分子机制。人参皂甙Rg3抗肿瘤机理的研究为目前中药抗肿瘤研究热点之一。 本研究工作主要包括:(1) 应用具有高淋巴道转移特性的肝细胞瘤株Hca-F25//6A3-F(F) 建立淋巴道转移模型,观察人参皂甙Rg3对肿瘤生长及淋巴道转移的抑制作用;采用免疫组化(IHC)方法分析人参皂甙Rg3对转移相关的蛋白因子,肿瘤细胞增殖核抗原[5,6](proliferating cell nuclear antigen , PCNA)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白[7,8](P16)和基质金属蛋白酶[9] (matrix metallo- proteinases, MMPs)表达的调节作用,探讨人参皂甙Rg3抗肿瘤作用的分子机制;并用电镜及流式细胞仪观察肿瘤细胞凋亡情况,探讨凋亡在人参皂甙Rg3抗淋巴道转移的作用。(2)建立核糖核酸酶抑制因子(Ribonuclease Inhibitor, RI)转基因B16黑色素瘤肺转移小鼠实验模型,观察人参皂甙Rg3对RI 转基因抗黑色素瘤细胞生长、浸润和转移的调控作用,探讨人参皂甙Rg3和/或RI 抗肿瘤新生血管作用及其相关性。(3)通过人参皂甙Rg3对体外培养的B16黑色素瘤细胞增殖的影响,观察肿瘤细胞凋亡情况,并通过RT-PCR和IHC方法检测凋亡的关键蛋白酶Caspase-3[10](胱氨酸-天冬氨酸蛋白激酶)基因及蛋白表达水平,进一步探讨人参皂甙Rg3诱导肿瘤细胞凋亡的机制。(4)临床应用人参皂甙Rg3辅助治疗乳腺癌化疗患者,观察其对乳腺癌患者化疗期间的生活质量和免疫功能的影响。 结果显示:(1)在肝细胞瘤株淋巴道转移的模型中,人参皂甙Rg3 WP=6 可抑制肿瘤的生长和转移,使PCNA及MMP-9在原发瘤肿瘤组织中的表达减少, P16的表达增加,与对照组相比差异显著(P0.001);应用人参皂甙Rg3组在原发瘤及转移瘤中均观察到细胞凋亡的形态学变化,并检测到细胞凋亡峰。(2)在人参皂甙Rg3对RI 转基因B16黑色素瘤肺转移作用中,给药组(Rg3组)、RI 转基因组(RI 组)和联合组(Rg3+RI)荷瘤小鼠肺组织重量降低,降低的程度以联合组最明显,Rg3组和RI 组次之,与野生性对照组(W组)和空质粒转染组(B组)比较,有显著性差异(P(0.01);同时,肿瘤肺转移灶数目相应减少 (P(0.01);Rg3组、RI 组和联合组荷瘤小鼠的生存期延长, W组和B组动物全部死亡(至26天);肺内肿瘤组织的微血管密度经HE染色和第Ⅷ因子相关抗原的IHC分析显示, Rg3和RI使微血管密度降低, 降低程度与上述结果呈一致性。(3)体外培养的B16黑色素瘤细胞增殖实验显示人参皂甙Rg3抑制肿瘤细胞增殖呈量效关系;形态学观察、流式细胞学检测显示人参皂甙Rg3使S期细胞减少,肿瘤细胞的凋亡率增加; RT-PCR及IHC方法分析表明,人参皂甙Rg3上调Caspase-3基因及蛋白的表达。(4) 人参皂甙Rg3应用于乳腺癌化疗患者,使患者的CD4/ CD8 比值升高,明显高于对照组(P 0. 001);Rg3组气虚证临床症状 (神疲乏力、呼吸气短、纳谷少馨、自汗等) 较对照组均有明显改善( P 0. 05 或P 0. 001)。 本研究表明,人参皂甙Rg3具有抑制肿瘤生长和抗淋巴道转移的作用,与促进P16表达、降低PCNA和MMP-9表达及诱导肿瘤细胞凋亡有关。人参皂甙Rg3和RI转基因均使肿瘤肺转移灶内的微血管密度降低,肿瘤细胞浸润减少,说明人参皂甙Rg3和RI基因各自具有抗肿瘤生长和转移作用,其机理与抑制肿瘤新生血管生成相关,并且二者有协同作用。人参皂甙Rg3具有抑制B16黑色素瘤细胞增殖及促细胞凋亡作用,其机理与Rg3上调Caspase-3基因及蛋白的表达相关,其诱导肿瘤细胞凋亡作用为抗肿瘤机制的重要成因。乳腺癌患者化疗期间应用人参皂甙Rg3,可提高患者的免疫功能,改善气虚症状,并可提高生活质量。本文从基础研究及临床应用两个方面探讨人参皂甙Rg3抗肿瘤作用分子机制及在肿瘤辅助治疗中的价值,为临床合理应用人参皂甙Rg3提供依据,并为具有我国自主知识产权的抗癌I类新药人参皂甙Rg3走向国际市场奠定基础。


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